Kurzfassung

Das Zytokin TNF-alpha spielt eine zentrale pathogenetische Rolle beim Morbus Crohn (MC). Über die TNF-alpha Signaltransduktion durch die beiden TNF-Rezeptoren 1 und 2 im Darm war bislang wenig bekannt. In Voruntersuchungen konnten wir zeigen, dass TNF-Reptor 2 auf Monozyten/Makrophagen und T-Lymphozyten im Blut und Darm von Patienten mit aktivem MC um bis zu 100% hochreguliert ist. Die Überexpression von TNF-R2 auf T-Zellen im Mausmodell führte zu einer Verschlimmerung der Colitis durch...Das Zytokin TNF-alpha spielt eine zentrale pathogenetische Rolle beim Morbus Crohn (MC). Über die TNF-alpha Signaltransduktion durch die beiden TNF-Rezeptoren 1 und 2 im Darm war bislang wenig bekannt. In Voruntersuchungen konnten wir zeigen, dass TNF-Reptor 2 auf Monozyten/Makrophagen und T-Lymphozyten im Blut und Darm von Patienten mit aktivem MC um bis zu 100% hochreguliert ist. Die Überexpression von TNF-R2 auf T-Zellen im Mausmodell führte zu einer Verschlimmerung der Colitis durch Verstärkung der Th1-Antwort und Apoptosehemmung von Entzündungszellen der Darmschleimhaut. Diese Befunde sind bedeutsam, da bislang TNF-Rezeptor 1 als der Hauptvermittler der TNF-alpha Wirkung galt. Wir möchten jetzt drei Ziele verfolgen. Unsere bisherigen Befunde sollen durch Einsatz von TNF-Rezeptor knock-out Mäusen in verschiedenen experimentellen Colitis-Modellen bestätigt werden. Da TNF-R 2 hauptsächlich durch das membranständige TNF-alpha (mTNF-alpha) aktiviert wird, möchten wir durchflußzytometrisch dessen Expression auf Entzündungszellen im Blut und Darm von Patienten mit MC versus Kontrollen messen, die Signaltransduktion von mTNF in Kokulturexperimenten analysieren und die Rolle von mTNF für die experimentelle Colitis mit Hilfe mTNF transgener Mäuse untersuchen. Die TNF-Signaltransduktion soll durch Screening der Expression von intrazellulären Signaltranduktionsfaktoren in Entzündungszellen beim MC versus Kontrollen analysiert werden. Differentiell exprimierte Faktoren sollen in Colitis-Modellen funktionell untersucht werden. Diese geplanten Untersuchungen könnten zu einem besseren Verständnis der Pathogenese des MC beitragen und die Basis für die Entwicklung gezielterer, auf den Darm beschränkter Inhibitoren der TNF-alpha Wirkung und damit für die Entwicklung neuer Therapiemöglichkeiten des MC liefern. » weiterlesen» einklappen