Kurzfassung

Hintergrund und wissenschaftliche Relevanz

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (Antibody–Drug Conjugates, ADCs) stellen einen der derzeit dynamischsten Innovationsbereiche in der systemischen Therapie des Mammakarzinoms dar. Durch die gezielte Bindung an tumorspezifische Oberflächenantigene ermöglichen ADCs eine selektive intrazelluläre Freisetzung hochpotenter Zytostatika bei gleichzeitig reduzierter systemischer Toxizität.

Mehrere Zielstrukturen haben sich in den letzten Jahren als klinisch...Hintergrund und wissenschaftliche Relevanz

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (Antibody–Drug Conjugates, ADCs) stellen einen der derzeit dynamischsten Innovationsbereiche in der systemischen Therapie des Mammakarzinoms dar. Durch die gezielte Bindung an tumorspezifische Oberflächenantigene ermöglichen ADCs eine selektive intrazelluläre Freisetzung hochpotenter Zytostatika bei gleichzeitig reduzierter systemischer Toxizität.

Mehrere Zielstrukturen haben sich in den letzten Jahren als klinisch relevant erwiesen oder befinden sich in fortgeschrittener klinischer Entwicklung:

HER2 (ERBB2) und HER3 (ERBB3) als Mitglieder der ErbB-Rezeptorfamilie

TROP2 (TACSTD2) als Zielstruktur von Sacituzumab-Govitecan und Datopotamab-Deruxtecan

FOLR1 (Folat-Rezeptor-α) als vielversprechendes Ziel bei luminalen und serösen Tumoren

B7-H4 (VTCN1) als immunregulatorisches Oberflächenprotein

EPCAM als epithelialer Adhäsionsmarker mit Stammzellbezug

LY75 (DEC-205) als Endozytose-Rezeptor mit potenzieller Eignung für ADC-Internalisierung

Während diese Marker in fortgeschrittenen Erkrankungsstadien intensiv untersucht werden, ist ihre Expression im frühen Mammakarzinom, ihre subtypspezifische Verteilung sowie ihre prognostische Relevanz im Langzeitverlauf bislang unzureichend charakterisiert. Insbesondere ist unklar, ob eine erhöhte Expression dieser Zielstrukturen bereits im frühen Stadium mit aggressiver Tumorbiologie oder ungünstigem metastasenfreiem Überleben assoziiert ist.

Das etablierte Mainzer Microarray-Kollektiv mit 461 Patientinnen und langjährigem Follow-up bietet eine einzigartige Möglichkeit, diese Fragestellungen systematisch zu untersuchen.

Zielsetzung und Fragestellungen
Primäre Fragestellung

Ist die mRNA-Expression von HER2, HER3, TROP2, FOLR1, B7-H4, EPCAM und LY75 mit dem metastasenfreien Überleben (MFS) bei Patientinnen mit frühem Mammakarzinom assoziiert?

Sekundäre Fragestellungen

Weisen die untersuchten ADC-Zielstrukturen eine subtypspezifische Expressionsverteilung auf?

Sind einzelne Zielstrukturen unabhängige prognostische Marker nach Adjustierung für klinisch-pathologische Faktoren?

Gibt es Ko-Expressionsmuster zwischen den Zielstrukturen?

Lassen sich Expressionen identifizieren, die potenziell für eine frühe Patientinnenselektion für ADC-basierte Therapiestrategien relevant sein könnten?

Studiendesign

Retrospektive, monozentrische Genexpressions- und Überlebensanalyse.

Studienkollektiv

Die Analyse basiert auf dem Mainzer Affymetrix-Microarray-Kollektiv mit Langzeit-Follow-up, wie in Heimes et al., 2024 beschrieben

Heimes et al, 2024

.

Kollektivbeschreibung

n = 461 Patientinnen mit frühem invasivem Mammakarzinom

Primäre Operation zwischen 1986 und 2000

Frisch eingefrorenes Tumorgewebe verfügbar

Medianes Follow-up: >12 Jahre

Therapiegruppen

Node-negative Patientinnen ohne adjuvante Systemtherapie

Patientinnen mit adjuvanter endokriner Therapie (Tamoxifen)

Patientinnen mit adjuvanter Chemotherapie (CMF oder EC)

Methodik
Genexpressionsanalyse

Affymetrix HG-U133A Microarrays

Normalisierung mittels fRMA

Analyse der mRNA-Expression folgender Gene:

ERBB2 (HER2)

ERBB3 (HER3)

TACSTD2 (TROP2)

FOLR1

VTCN1 (B7-H4)

EPCAM

LY75

Die Expression wird als kontinuierliche Variable sowie dichotomisiert (≤ Median vs. > Median) analysiert.

Molekulare Subtypisierung

Analog zur Referenzpublikation:

Luminal A-like

Luminal B-like

Basal-like

HER2-positiv

Endpunkte
Primärer Endpunkt

Metastasenfreies Überleben (MFS)

Sekundäre Endpunkte

Subtypspezifisches MFS

Korrelation mit klinisch-pathologischen Parametern

Statistisches Konzept

Deskriptive Statistik zur Darstellung der Expressionsverteilung

Kaplan-Meier-Analysen (Log-Rank-Test)

Univariable Cox-Regression

Multivariable Cox-Regression adjustiert für:

Tumorgröße

Lymphknotenstatus

Histologisches Grading

Ki-67

Molekularen Subtyp

Explorative Korrelations- und Clusteranalysen zur Identifikation von Ko-Expressionsmustern

Ein Signifikanzniveau von p < 0,05 wird verwendet.

Ethik

Die Studie basiert auf einem bereits ethisch genehmigten Kollektiv (Ethikkommission Rheinland-Pfalz). Die Analysen erfolgen retrospektiv und pseudonymisiert.

Erwartete Bedeutung

Dieses Projekt adressiert eine hochaktuelle translational-onkologische Fragestellung an der Schnittstelle zwischen Molekularbiologie und innovativer Systemtherapie. Die Ergebnisse könnten:

die biologische Relevanz etablierter und neuer ADC-Zielstrukturen im frühen Mammakarzinom charakterisieren,

zur Identifikation prognostisch relevanter Expressionsmuster beitragen,

eine Grundlage für zukünftige prätherapeutische Patientinnenselektion für ADC-basierte Strategien schaffen.» weiterlesen» einklappen