Kurzfassung

Hintergrund und wissenschaftliche Relevanz

Das frühe Mammakarzinom weist trotz vergleichbarer klinisch-pathologischer Charakteristika eine erhebliche prognostische Heterogenität auf. Neben Tumorgröße, Nodalstatus, Grading und molekularen Subtypen gewinnen tumorbiologische Mechanismen der Invasion, Migration und Metastasierung zunehmend an Bedeutung.

CD44 ist ein transmembraner Zelladhäsionsrezeptor und gilt als zentraler Marker von Tumorstammzell-ähnlichen Eigenschaften. CD44 ist an...Hintergrund und wissenschaftliche Relevanz

Das frühe Mammakarzinom weist trotz vergleichbarer klinisch-pathologischer Charakteristika eine erhebliche prognostische Heterogenität auf. Neben Tumorgröße, Nodalstatus, Grading und molekularen Subtypen gewinnen tumorbiologische Mechanismen der Invasion, Migration und Metastasierung zunehmend an Bedeutung.

CD44 ist ein transmembraner Zelladhäsionsrezeptor und gilt als zentraler Marker von Tumorstammzell-ähnlichen Eigenschaften. CD44 ist an epithelial-mesenchymaler Transition (EMT), Therapieresistenz und Metastasierung beteiligt. Eine erhöhte CD44-Expression wurde insbesondere mit aggressiven Tumorphänotypen und ungünstiger Prognose assoziiert.

CXCR4, ein Chemokinrezeptor für CXCL12, spielt eine Schlüsselrolle bei der gerichteten Migration von Tumorzellen und der Organotropie von Metastasen. Die CXCL12-CXCR4-Achse ist wesentlich an der Bildung von Fernmetastasen beteiligt und beeinflusst darüber hinaus Interaktionen zwischen Tumorzellen und Tumormikroumgebung.

Obwohl CD44 und CXCR4 funktionell eng mit Tumorprogression und Metastasierung verknüpft sind, ist ihre prognostische Bedeutung auf mRNA-Ebene im frühen Mammakarzinom mit Langzeit-Follow-up bislang nicht ausreichend charakterisiert, insbesondere im Kontext molekularer Subtypen.

Das etablierte Mainzer Microarray-Kollektiv mit 461 Patientinnen und langjährigem Follow-up bietet eine ideale Grundlage, um den prognostischen Einfluss dieser beiden Marker systematisch zu untersuchen.

Zielsetzung und Fragestellungen
Primäre Fragestellung

Hat die mRNA-Expression von CD44 und CXCR4 einen prognostischen Einfluss auf das metastasenfreie Überleben (MFS) bei Patientinnen mit frühem Mammakarzinom?

Sekundäre Fragestellungen

Unterscheidet sich die prognostische Bedeutung von CD44 und CXCR4 zwischen molekularen Subtypen (luminal A-like, luminal B-like, basal-like, HER2-positiv)?

Sind CD44 und CXCR4 unabhängige prognostische Marker nach Adjustierung für klassische klinisch-pathologische Faktoren?

Besteht ein Zusammenhang zwischen CD44- und CXCR4-Expression?

Gibt es Assoziationen zwischen CD44/CXCR4-Expression und proliferativen oder inflammatorischen Genexpressionsmustern?

Studiendesign

Retrospektive, monozentrische Genexpressions- und Überlebensanalyse.

Studienkollektiv

Die Studie basiert auf dem bereits publizierten Mainzer Affymetrix-Microarray-Kollektiv mit Langzeit-Follow-up, wie in Heimes et al., 2024 beschrieben

Heimes et al, 2024

.

Kollektivbeschreibung

n = 461 Patientinnen mit frühem invasivem Mammakarzinom

Primäre Operation zwischen 1986 und 2000

Frisch eingefrorenes Tumorgewebe verfügbar

Medianes Follow-up >12 Jahre

Therapiegruppen

Node-negative Patientinnen ohne adjuvante Systemtherapie

Patientinnen mit adjuvanter endokriner Therapie (Tamoxifen)

Patientinnen mit adjuvanter Chemotherapie (CMF oder EC)

Methodik
Genexpressionsanalyse

Affymetrix HG-U133A Microarrays

Normalisierung der Rohdaten mittels fRMA

Analyse der mRNA-Expression folgender Gene:

CD44

CXCR4

Die Expression wird sowohl als kontinuierliche Variable als auch dichotomisiert (≤ Median vs. > Median) ausgewertet.

Molekulare Subtypisierung

Erfolgt analog zur Referenzpublikation anhand der mRNA-Expression von:

ESR1

ERBB2

AURKA

Einteilung in:

Luminal A-like

Luminal B-like

Basal-like

HER2-positiv

Endpunkte
Primärer Endpunkt

Metastasenfreies Überleben (MFS)

Sekundäre Endpunkte

Subtypspezifisches MFS

Assoziation mit klinisch-pathologischen Parametern

Statistisches Konzept

Deskriptive Statistik zur Beschreibung der CD44- und CXCR4-Expression

Kaplan-Meier-Analysen (Log-Rank-Test) für MFS

Univariable Cox-Regression

Multivariable Cox-Regression adjustiert für:

Tumorgröße

Lymphknotenstatus

Histologisches Grading

Ki-67

Molekularen Subtyp

Korrelationsanalysen zwischen CD44 und CXCR4 (Spearman-Rho)

Alle Analysen erfolgen explorativ mit einem Signifikanzniveau von p < 0,05.

Ethik

Die Studie basiert auf einem bereits ethisch genehmigten Kollektiv (Ethikkommission Rheinland-Pfalz). Die geplanten Analysen erfolgen retrospektiv und pseudonymisiert.

Erwartete Bedeutung

Das Projekt soll klären, ob CD44 und CXCR4 auf mRNA-Ebene als prognostische Marker im frühen Mammakarzinom geeignet sind. Ein signifikanter Zusammenhang mit dem Langzeit-MFS könnte:

neue Einblicke in Mechanismen der frühen Metastasierung liefern,

die biologische Risikostratifizierung verbessern,

Ansatzpunkte für zukünftige translational-therapeutische Strategien eröffnen.» weiterlesen» einklappen