Kurzfassung

Das Tumorsuppressor-Protein promyelocytic leukaemia (PML) spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulation wichtiger zellulärer Prozesse. PML ist in nahezu allen Säugerzellen vornehmlich in PML - nuclear bodies lokalisiert, spezifischen Multiprotein-Domänen im Zellkern, deren genaue biochemische Funktion derzeit noch nicht abschliessend geklärt ist. Eine wichtige Funktion scheint diesen Kerndomänen zuzukommen u.a. bei der Koordination der Apoptose, der Wachstumskontrolle, der...Das Tumorsuppressor-Protein promyelocytic leukaemia (PML) spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulation wichtiger zellulärer Prozesse. PML ist in nahezu allen Säugerzellen vornehmlich in PML - nuclear bodies lokalisiert, spezifischen Multiprotein-Domänen im Zellkern, deren genaue biochemische Funktion derzeit noch nicht abschliessend geklärt ist. Eine wichtige Funktion scheint diesen Kerndomänen zuzukommen u.a. bei der Koordination der Apoptose, der Wachstumskontrolle, der Transkriptionsregulation und der Tumorgenese. So wird in PML-NBs u.a. auch die Aktivität des Tumorsuppressors p53 regulieren. Die Bindung von p53 an PML und seine Rekrutierung in PML-NBs erhöht seine transaktivierende Funktion, so daß das in PML-NBs befindliche p53 spezifisch modifiziert ist. Um Zellproliferation in ungestreßten Zellen und somit die Entstehung eines Tumors zu ermöglichen, muß die Aktivität von p53 unterdrückt werden.
Zudem scheinen PML-NBs eine Rolle zu spielen bei verschiedenen viralen Infektionen. Es gibt Hinweise auf eine antivirale Aktivität von PML und seine Expression wird induziert durch Interferone.
Mit der Hepatitis C Virusinfektion beschäftigen wir uns mit einem der grössten medizinischen Probleme weltweit, etwa 170 Millionen Menschen sind chronisch infiziert. Für das HCV ist charakteristisch die Immunantwort zu umgehen, im Wirtsorganismus zu persistieren und eine chronische Infektion zu etablieren. Die schwerwiegenden Konsequenzen sind die Leberzirrhose und das hepatozelluläre Karzinom, dessen Anstieg in der westlichen Welt wesentlich durch HCV bedingt ist. Die molekularen Mechanismen, die zur Entstehung eines HCC auf dem Boden einer chronischen HCV-Infektion führen, sind grundsätzlich unbekannt.
In der bisherigen Arbeit liefern wir Hinweise dafür, dass das Tumorsuppressor-Protein promyelocytic leukaemia (PML) eine wichtige Rolle in der HCV-Pathogenese, insbesondere bei
der HCV-assoziierten HCC-Entstehung, spielen könnte. Wir konnten zeigen, dass das HCV core Protein zu einem gewissen Anteil in den Zellkern in PML-NBs rekrutiert wird, wo es mit dem Tumorsuppressor PML kolokalisiert und mit der Apoptose-induzierenden Funktion von PML interferiert. Die geschieht durch Inhibition der PML-vermittelten Aktivierung von p53. Diese Modulation der PML/ p53 - Tumorsuppressor-Funktion könnte eine wesentliche Rolle spielen in der Pathogenese der HCV-Infektion in Hinblick auf insbesondere die Entstehung des hepatozellulären Karzinoms.
Unsere Ergebnisse beschreiben somit einen potentiellen Mechanismus der HCV-assoziierten Karzinogenese über ein bis dato unbekanntes Zusammenspiel von HCV core und PML-NBs und lassen das HCV core Protein als potentielles therapeutisches Target für die Behandlung des HCV-assoziierten HCC diskutieren. Aktuelle Arbeiten untersuchen die Rolle weiterer PML-ND -assoziierter Proteine für die HCC-Entstehung sowohl in vitro in Zelllinien sowie in vivo unter Verwendung bestimmter Mausmodelle.
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