Kurzfassung

Translokationen oder Inversionen entstehen durch die fehlerhafte Reparatur von Chromosomenbrüchen innerhalb eines oder verschiedener Chromosomen. Die Träger von solchen balancierten Chromosomenumbauten sind in der Regel phänotypisch unauffällig, weil kein genetisches Material deletiert oder dupliziert wird. In seltenen Fällen werden durch die Translokation/Inversion Gene auseinander gerissen („loss of function“), neue Fusionsgene gebildet („gain of function“) oder Positionseffekte ausgeübt....Translokationen oder Inversionen entstehen durch die fehlerhafte Reparatur von Chromosomenbrüchen innerhalb eines oder verschiedener Chromosomen. Die Träger von solchen balancierten Chromosomenumbauten sind in der Regel phänotypisch unauffällig, weil kein genetisches Material deletiert oder dupliziert wird. In seltenen Fällen werden durch die Translokation/Inversion Gene auseinander gerissen („loss of function“), neue Fusionsgene gebildet („gain of function“) oder Positionseffekte ausgeübt. Entwicklungsstörungen sind bei Neugeborenen mit de novo, d.h. in der väterlichen oder mütterlichen Keimbahn neu entstandenen Translokationen/Inversionen etwa doppelt so häufig wie in der gesamten Neugeborenenpopulation. Der assoziierte Phänotyp ist also bei etwa der Hälfte der Patienten durch den de novo Chromosomenumbau bedingt. Wenn innerhalb einer Familie eine balancierte Translokation/Inversion mit einem bestimmten Phänotyp segregiert, ist ein kausaler Zusammenhang noch sehr viel wahrscheinlicher. Krankheitsassoziierte balancierte Chromosomenumbauten bilden eine sichtbare Brücke zwischen Genotyp und Phänotyp. Die Positionsklonierung von krankheitsassoziierten Chromosomenbruchpunkten ist deshalb ein erfolgversprechender Ansatz zur Identifizierung von neuen „Krankheitsgenen“. Ausserdem werden dadurch neue genetische Pathomechanismen bei Patienten mit angeborenen Fehlbildungen und/oder mentaler Retardierung (MR) charakterisiert. Dies führt zu einer Verbesserung der Diagnostik von angeborenen Störungen und eröffnet neue Optionen der Prävention.
Durch moderne molekularzytogenetische Methoden lassen sich die meisten Bruchpunkte in relativ kleinen DNA-Segmenten von 10-20 kb lokalisieren. Durch Datenbankanalysen kann man bei dieser Auflösung oft schon vorhersagen, ob ein Bruchpunkt in einem Gen liegt oder in intergenischen Regionen. Um Kandidatengene weiter zu erhärten, ist eine sorgfältige Expressionsanalyse notwendig. In einzelnen Fällen, z.B. um Fusionsgene nachzuweisen, ist die Klonierung (auf genomische und/oder cDNA-Ebene) des „junction fragment“ erforderlich. Durch die Positionsklonierung identifizierte Kandidatengene werden durch Mutationsanalysen in 200 unabhängigen MR-Patienten verifiziert. Dies gibt Aufschluss über Prävalenz, Mutationsspektrum und Genotyp-Phänotyp-Korrelation. Durch vergleichende Sequenzanalysen in Säugetieren und Primaten werden MR-Gene identifiziert, die in der hominoiden Evolution positiv selektioniert wurden und möglicherweise zur Entwicklung höherer kognitiver Funktionen beim Menschen beigetragen haben.
» weiterlesen» einklappen