Kurzfassung

Innerhalb der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT) stellt der primär durch Spenderlymphozyten vermittelte Transplantat-gegen-Leukämie (graft versus leukemia, GvL)-Effekt ein zentrales immuntherapeutisches Element dar. Allogene T-Zellen erkennen dabei polymorphe hämatopoetische Minor-Histokompatibilitäts (Minor-H)-Antigene sowie nicht-polymorphe leukämieassoziierte Antigene (z.B. WT1, PR1, p53). Um die mit dem Transfer von Spenderlymphozyten häufig assoziierte...Innerhalb der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT) stellt der primär durch Spenderlymphozyten vermittelte Transplantat-gegen-Leukämie (graft versus leukemia, GvL)-Effekt ein zentrales immuntherapeutisches Element dar. Allogene T-Zellen erkennen dabei polymorphe hämatopoetische Minor-Histokompatibilitäts (Minor-H)-Antigene sowie nicht-polymorphe leukämieassoziierte Antigene (z.B. WT1, PR1, p53). Um die mit dem Transfer von Spenderlymphozyten häufig assoziierte Transplantat-gegen-Wirt (graft versus host, GvH)-Erkrankung (GvHD) zu verhindern, wurden verschiedene ex vivo Strategien zur selektiven Depletion von alloreaktiven Spender T-Zellen zum Teil bereits erfolgreich in klinischen Studien getestet. Allerdings wurde verstärkt das Auftreten von Rezidiven beobachtet, was möglicherweise auf unzureichende Frequenzen leukämiereaktiver Spezifitäten in naiven allodepletierten Spender T-Zellpopulationen zurückzuführen ist.
Im Kontext dieser Problematik beschäftigen wir uns seit Jahren mit der selektiven Allodepletion von Spenderlymphozyten. Dabei haben wir ein Protokoll entwickelt, welches die ex vivo Expansion leukämiereaktiver Spender T-Zellen in Kurzzeitkulturen über 3 Wochen durch Koinkubation mit Leukämieblasten zulässt und anschließend die selektive Depletion gegen ubiqitär exprimierte Alloantigen gerichtete Spenderlymphozyten nach Stimulation mit nicht hämatopoetischen Stimulatoren über das T-Zellaktivierungsantigen CD137 erlaubt.1
In diesem Projekt soll mit Hilfe von immundefizienten NOD/SCID/cnull Mäusen in einem optimierten xenogenem Akuten Myeloischen Leukämie (AML)-Modell das GvL-Potential solcher AML-reaktiver, allodepletierter, Spender CD8+ T-Zellen sowohl in einem protektiven - als auch therapeutischen Ansatz evaluiert und mit nicht modifizierten Spenderlymphozyten sowie mit etablierten antileukämischen T-Zellen (Wildtyp (WT) p53-, HLA-A3-spezifisch) verglichen werden. In ersten Arbeiten konnten wir dabei bereits Engraftment von AML-Blasten bzw. Regression durch leuämiereaktive T-Zellen in einem protektiven Ansatz erfolgreich demonstrieren.2
Darüber hinaus wurde im Rahmen der Projektförderung die Adaptation des Protokolls zur Generierung von CD4+ leukämiereaktiven Spenderlymphozyten in Vorbereitung zur Beantragung auf eine weitere externe Förderung begonnen.
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