Kurzfassung

In der derzeitigen MaiFor-Förderungsperiode untersuchen wir die Bedeutung des anti-apoptotischen Proteins Myeloid cell leukemia-1 (Mcl-1) für die Apoptoseresistenz von Hepatozyten in einem Mausmodell. Hierzu haben wir in Kooperation mit Joe T. Opferman (Memphis, USA) eine Mauslinie generiert, die spezifisch in Hepatozyten kein Mcl-1 exprimiert (Mcl-1flox/flox-AlbCre). Der Verlust der Mcl-1 Expression in Hepatozyten ist bei 8 Wochen alten Tieren komplett und wird nicht durch eine gesteigerte...In der derzeitigen MaiFor-Förderungsperiode untersuchen wir die Bedeutung des anti-apoptotischen Proteins Myeloid cell leukemia-1 (Mcl-1) für die Apoptoseresistenz von Hepatozyten in einem Mausmodell. Hierzu haben wir in Kooperation mit Joe T. Opferman (Memphis, USA) eine Mauslinie generiert, die spezifisch in Hepatozyten kein Mcl-1 exprimiert (Mcl-1flox/flox-AlbCre). Der Verlust der Mcl-1 Expression in Hepatozyten ist bei 8 Wochen alten Tieren komplett und wird nicht durch eine gesteigerte Expression anderer Proteine der Bcl-2 Proteinfamilie kompensiert. Mcl-1flox/flox-AlbCre Mäuse haben deutlich kleinere Lebern im Vergleich zu ihren Geschwistertieren. Zudem konnte eine deutliche basale Leberschädigung in diesen Mäusen nachgewiesen werden: die Werte der Serumtransaminasen GOT und GPT waren bis zu 6-fach erhöht, die Hepatozyten zeigten eine starke basale Apoptoseinduktion (ersichtlich durch erhöhte Caspase 3-Aktivität und eine verstärkte Rate TUNEL-positiver Zellen). Kompensatorisch ist die Proliferationsrate der Mcl-1-negativen Hepatozyten erhöht (vermehrte BrdU-Einlagerung und Ki67-Expression). In älteren Mäusen konnten wir in Mcl-1-negativen Lebern die Ausbildung einer Fibrosierung nachweisen (erhöhte Expression von Collagen und alpha-Smooth Muscle Actin; immunhistochemischer Fibrosenachweis in Kooperation mit Achim Weber, Zürich, Schweiz). Darüberhinaus erwiesen sich Mcl-1-negative Hepatozyten als sensitiver gegenüber der Stimulation von Todesrezeptoren (Applikation eines agonistischen CD95-Antikörpers in vivo). Auch hier waren Apoptoseinduktion und Serumtransaminasewerte in den Mcl-1flox/flox-AlbCre Mäusen deutlich erhöht.
Unsere Ergebnisse deuten auf eine wichtige Rolle von Mcl-1 für die Leberhomöostase hin. Eine fehlende Expression von Mcl-1 in Hepatozyten verursacht bereits basal eine deutliche Leberschädigung, und wirkt zudem sensitivierend auf Leber-schädigende Agenzien.
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