Kurzfassung

Innerhalb der malignen Lymphome gibt es zwei große Gruppen, denen sich alle Erkrankungsformen zuordnen lassen: Die Hodgkin Lymphome (auch Morbus Hodgkin oder Lymphogranulomatose genannt) und die Non-Hodgkin-Lymphome (NHL). Zu den Non-Hodgkin Lymphomen, die von B-Zellen verursacht werden gehören u.a. das Burkitt Lymphom, die Akute Lymphatische Leukämie (ALL), sowie die Chronische Lymphatische Leukämie (CLL). Die CLL ist die häufigste leukämische Erkrankung in der westlichen Hemisphäre (1). Sie...Innerhalb der malignen Lymphome gibt es zwei große Gruppen, denen sich alle Erkrankungsformen zuordnen lassen: Die Hodgkin Lymphome (auch Morbus Hodgkin oder Lymphogranulomatose genannt) und die Non-Hodgkin-Lymphome (NHL).  Zu den Non-Hodgkin Lymphomen, die von B-Zellen verursacht werden gehören u.a. das Burkitt Lymphom, die Akute Lymphatische Leukämie (ALL), sowie die Chronische Lymphatische Leukämie (CLL). Die CLL ist die häufigste leukämische Erkrankung in der westlichen Hemisphäre (1). Sie ist geprägt von einer Akkumulation klonaler, reifer B-Lymphozyten welche hauptsächlich die Klassen IgM und IgD exprimieren. Die Akkumulation monoklonaler B-Lymphozyten verursacht Leukozytose, Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie, Knochenmarkinsuffizienz und wiederkehrende Infektionen, welche zu den häufigsten Todesursachen zählen. Die Ursache dieser Entartung der B Zellen ist nicht bekannt, es wird aber angenommen, dass genetische Veränderungen, die im Laufe des Lebens erworben wurden, entscheidende Auslöser der Krankheit sind (2, 3).
Trotz der anhaltenden Debatte über die zellulären Mechanismen, die zu B Zell Lymphomen führen, tritt die Rolle des B-Zell-Rezeptor (BCR)-Signalwegs zunehmend in den Vordergrund und ist Fokus wissenschaftlicher Diskussion. Der BCR sichert das B-Zell-Überleben über zahlreiche Signalwege, wie z.B. der PI3K/AKT-, NFkB- und MEK /ERK- Signalwege (3, 4). Es ist wichtig zu erwähnen, dass ein BCR signal-induzierendes Antigen nicht ständig gegenwärtig ist und deshalb das B-Zell-Überleben vom tonischen BCR stimulierten Phosphoisonitid-3-Kinase (PI3K) Signalweg abhängig ist (5, 6). PI3K aktiviert über PIP3 und PDK1 die Effektor Kinase AKT (Proteinkinase B).
Die drei existierenden Isoformen des AKT Gens kodieren in ihrer Peptid-Sequenz hochgradig homologe Proteinkinasen AKT1, AKT2 und AKT3 mit einer N-terminalen Pleckstrin-Homologie (PH-) Domäne, einer zentralen Kinase-Domäne und einer C-terminalen hydrophoben Domäne mit regulatorischer Funktion.
Für den Erhalt der Zellhomöostase wird die Aktivität der Kinase über sekundäre Botenstoffe (Phospholipid-Derivate), post-translationale Modifikationen und Protein-Protein-Interaktionen kontrolliert.
Im Signalweg oberhalb von AKT ist dies die PI3K, welche durch die Generierung der sekundären Botenstoffe PIP3 die wichtigste regulatorische Aufgabe im PI3K/AKT-Signalweg einnimmt.
AKT bindet mit ihrer PH-Domäne an PIP3 was zur Rekrutierung an die Zellmembran führt. Dort wird sie von den Kinasen PDK1 und mTORC2 an den Aminosäuren Serin 473 und Threonin 308 phosphoryliert und dadurch aktiviert. Aktivierte AKT kann von der Zellmembran in andere Zellkompartimente, z.B. in den Zellkern, translozieren, um dort verschiedene Substrate zu phosphorylieren. Interessanterweise wurde eine Punktmutation in der PH-Domäne von AKT1 gefunden (E17K),  durch welche sich die Konformation der PH-Domäne ändert und AKT vermehrt an der Zellmembran lokalisiert ist. Dadurch werden vermehrt anti-apoptotische und Proliferation anregende Signalwege aktiviert, was zur Entartung dieser Zellen führen kann und mit einer Wahrscheinlichkeit von 60% zu Leukämie führt (7, 8). Auch CLL Zellen weisen ständig aktives AKT auf durch Mechanismen, welche nicht nur abhängig vom bekannten Onkogen TCL-1 (9) sind, sondern auch auf erhöhtes BCR Engagement zurückzuführen sind (10).
Im Einklang mit dieser Vorstellung und den akkumulierenden Daten, dass eine deregulierte AKT Signaltransduktion ein wichtiger Bestandteil der Entstehung von menschlichen Tumoren ist, wurden Mäuse generiert, welche eine loxP flankierte STOP-Kassette vor AKT,  (konstitutiv aktiv (AKT-C) Konstruktes,) im ROSA26 Lokus tragen (FT Wunderlich und JC Brüning, unveröffentlichte Ergebnisse). Cre-vermittelte Rekombination der loxP flankierten STOP Kassette führt zur Expression von AKT-C und EGFP in Zelltypen welche die Cre-Rekombinase exprimieren. AKT-C wurde hierbei mit einem N-terminalen Myristolisierungssignal versehen, welches bewirkt, dass AKT-C an der Membran lokalisiert ist und damit in räumlicher Nähe zu der aktivierenden Kinase PDK-1 steht. Dieser TAG bewirkt, dass AKT-C ständig an Thr308 und Ser473 Resten phosphoryliert und damit aktiviert vorliegt, was zu einer Aktivierung der Stromabwärts Signalkaskade führt. Die B Zell-spezifischen Überexpression von AKT-C sollte ähnlich wie beim Menschen zu B-Zell-Lymphomen führen und könnte in diesem Fall ein wichtiges neues Model zur B-Zelltumorentwicklung und deren Behandlung darstellen. Zudem sollte die gezielte Analyse der B-Zell-spezifischen Überexpression von AKT-C es ermöglichen, offene Fragen zur Pathogenese von B-Zell Lymphomen zu beantworten, welche diese Kinase überaktiviert vorliegen haben, sowie grundlegende Erkenntnisse über die beteiligten Mechanismen zu gewinnen, um letztlich die Basis für weiterführende Therapieoptionen zu schaffen.» weiterlesen» einklappen