Kurzfassung

In vorangegangenen Studien konnten wir zeigen, dass die Aktivierung des NF-kB-Signalwegs in intestinalen Epithelzellen für die Homöostase im Darm unverzichtbar ist: Tiere mit Epithelzell-spezifischer Inaktivierung des NEMO (NF-kB essential modulator)-Gens entwickeln innerhalb von 3 Wochen nach der Geburt eine schwere spontane Pancolitis.
Die tierexperimentellen Befunde werden in dem vorliegenden Projekt an Darmproben von Patienten überprüft. Insbesondere möchten wir untersuchen, inwieweit der...In vorangegangenen Studien konnten wir zeigen, dass die Aktivierung des NF-kB-Signalwegs in intestinalen Epithelzellen für die Homöostase im Darm unverzichtbar ist: Tiere mit Epithelzell-spezifischer Inaktivierung des NEMO (NF-kB essential modulator)-Gens entwickeln innerhalb von 3 Wochen nach der Geburt eine schwere spontane Pancolitis.
Die tierexperimentellen Befunde werden in dem vorliegenden Projekt an Darmproben von Patienten überprüft. Insbesondere möchten wir untersuchen, inwieweit der gleiche oder ein ähnlicher Mechanismus bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen in der Pathogenese eine Rolle spielt. Unsere ersten Ergebnisse mit Probenmaterial von einigen Patienten mit Colitis Ulcerosa weisen in der Tat auf eine fehlende Expression von NEMO in Epithelzellen aus Bereichen mit starker Entzündungsaktivität hin. Diese Befunde möchten wir mit größeren Fallzahlen konsolidieren. Anhand von Biopsiematerial soll durch Immunfluoreszenz, quantitative PCR und Western Blot außerdem überprüft werden, ob das Fehlen von NEMO Auswirkung auf die NF-κB Aktivierung und als Konsequenz auf die Apoptoserate der Epithelzellen in den entsprechenden Schleimhautarealen hat. In vitro möchten wir untersuchen, ob von Patientenmaterial isolierte Epithelzellen eine schwächere Expression aufweisen oder ob Epithelzellen verstärkt proteosomal abgebaut werden. In weiteren Studien möchten wir in vitro anhand von Zelllinien untersuchen, ob die Expression von NEMO in Epithelzellen von proinflammatorischen Signalen wie Zytokinen moduliert werden kann.
Zusammengefasst möchten wir basierend auf unseren Voruntersuchungen mit konditionalen Knockout-Mäusen und Patienten-Biopsien die NEMO- vermittelten NF-κB Signaltransduktion in Epithelzellen von Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen untersuchen. Es ist zu erwarten, dass die Ergebnisse unserer geplanten Untersuchungen das Verständnis der Pathogenese dieser Erkrankungen verbessern.
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