Kurzfassung

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Bei den GABA(A)-Rezeptoren handelt es sich um Heteropentamere, deren Untereinheiten sich pseudosymmetrisch um den zentralen Ionenkanal gruppieren. Die Untereinheiten rekrutieren sich aus 17 bisher bei Säugetieren einschließlich des Menschen bekannten sieben Klassen mit zahlreichen Varianten. Mit Hilfe natürlicher und hergestellter "knock-out" Mutanten wurde gezeigt, dass die im Phänotyp unauffälligen alpha5-defizienten Tiere in "water-maze" Experimenten verringerte kognitive Fähigkeiten und...Bei den GABA(A)-Rezeptoren handelt es sich um Heteropentamere, deren Untereinheiten sich pseudosymmetrisch um den zentralen Ionenkanal gruppieren. Die Untereinheiten rekrutieren sich aus 17 bisher bei Säugetieren einschließlich des Menschen bekannten sieben Klassen mit zahlreichen Varianten. Mit Hilfe natürlicher und hergestellter "knock-out" Mutanten wurde gezeigt, dass die im Phänotyp unauffälligen alpha5-defizienten Tiere in "water-maze" Experimenten verringerte kognitive Fähigkeiten und ein schlechteres Erinnerungsvermögen aufwiesen. PET-Untersuchungen stellen in vieler Hinsicht "höhere" Ansprüche an die pharmakologischen und biochemischen Eigenschaften der benötigten Liganden als in vivo verwendete Substanzen. Um gut verwertbare Resultate zu erzielen, müssen sie

• gut hirngängig sein,
  
• eine Affinität möglichst im niedrigen nanomolaren Bereich haben,
  
• eine möglichst lange biologische Halbwertszeit aufweisen
  
• eine hohe Selektivität der Bindung für die zu beobachtende Struktur besitzen und
  
• zu einer geringen unspezifischen Bindung neigen.

Aus einer bekannten Struktur-Wirkungs-Beziehung wurde abgeleitet, welche strukturellen Merkmale der alpha5-spezifischen Liganden modifizierbar sind, um Affinität und Selektivität der Liganden zu erhalten. Modifikationen mussten im vorliegenden Fall über die Einführung von Fluor bzw. Fluor-haltigen Gruppierungen organisiert werden. Diese Verbindungen wurden in präparativ-organischen Synthesen makroskopisch hergestellt und einer chemisch-analytischen sowie pharmakologischen Testung unterzogen. Die Fluor-haltigen Derivate besitzen nach allen vorliegenden Ergebnissen hinreichende Affinitäten und Selektivitäten als alpha5-selektive Liganden. Eine Evaluation der unspezifischen Bindung steht noch aus.
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