Kurzfassung

Das Adhäsionsmolekül NCAM wird in 20% der AML-Patienten aberrant exprimiert, eine Überexpression ist mit einer aggressiven Form der Leukämie und einer schlechten Prognose assoziiert. Die Bedeutung, die NCAM im Rahmen der malignen Transformation und der Adhäsions-vermittelten Chemotherapieresistenz spielt, ist bisher allerdings unklar.
In Vorarbeiten konnte in einem murinen AML-Modell auf leukämischen Stammzellen im Vergleich zu gesunden hämatopoetischen Stammzellen eine 48fach erhöhte...Das Adhäsionsmolekül NCAM wird in 20% der AML-Patienten aberrant exprimiert, eine Überexpression ist mit einer aggressiven Form der Leukämie und einer schlechten Prognose assoziiert. Die Bedeutung, die NCAM im Rahmen der malignen Transformation und der Adhäsions-vermittelten Chemotherapieresistenz spielt, ist bisher allerdings unklar.
In Vorarbeiten konnte in einem murinen AML-Modell auf leukämischen Stammzellen im Vergleich zu gesunden hämatopoetischen Stammzellen eine 48fach erhöhte Expression von NCAM nachgewiesen werden, eine Hemmung der NCAM-Expression führt in vitro zu einer verminderten Proliferation. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass es nach Co-Kultur leukämischer Zellen mit Stromazellen in letztgenannten eine Expression von NCAM induziert wird.
Im hier dargestellten Projektentwurf soll die Rolle von NCAM in der Signaltransduktion und in der Stromazell-vermittelten Zytostatikaresistenz systematisch untersucht werden. Hierbei wird v.a. auf humane AML-Zelllinien (z.B. MOLM14) und NCAM-überexprimierende BaF/3 Zellen zurückgegriffen werden. Die Bedeutung von NCAM wird mit Hilfe von knockdown-Experimenten sowie neutralisierenden Antikörpern in Kombination mit Zytostatika, mit und ohne Stroma-Co-Kultur, überprüft.
Eine Aufhebung der Stroma-induzierten Chemotherapie-Resistenz würde ein neues, innovatives Therapiekonzept darstellen. Insbesondere für NCAM-positive AML-Patienten mit schlechter Prognose ist solch ein Therapieansatz von großer klinischer Relevanz.
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