Kurzfassung

Die Organischen Cationen-Transporter (OCTs) sind in einem Gen-Cluster auf dem langen Arm von Chromosom 6 (6q26-27) lokalisiert und während der Evolution durch Genduplikation auseinander hervorgegangen. Benachbart findet sich das Gen des Insulin-like Growth Factor-2-Rezeptors (IGF2R). Dieser Genlocus ist bei verschiedenen Spezies, u.a. Maus und Mensch, stark konserviert. Die Expression dieser Gene wird in der Maus durch komplexe Imprinting-Mechanismen und transkriptionell durch eine...Die Organischen Cationen-Transporter (OCTs) sind in einem Gen-Cluster auf dem langen Arm von Chromosom 6 (6q26-27) lokalisiert und während der Evolution durch Genduplikation auseinander hervorgegangen. Benachbart findet sich das Gen des Insulin-like Growth Factor-2-Rezeptors (IGF2R). Dieser Genlocus ist bei verschiedenen Spezies, u.a. Maus und Mensch, stark konserviert. Die Expression dieser Gene wird in der Maus durch komplexe Imprinting-Mechanismen und transkriptionell durch eine nicht-codierende RNA (Airn) reguliert. Die Airn (antisense to igf2r noncoding RNA)-Expression wird durch ein intronisches Imprint control element (ICE) reguliert. Neben Igf2r werden auch Oct2 (Slc22a2) und Oct3 (Slc22a3) durch die Expression von Airn reguliert. Die Regulation und Expression dieser Clustergene sind in der Maus relativ gut charakterisiert. Trotz starker Konservierung dieses Genclusters, ist das Imprinting des IGF2R-Locus beim Menschen während der Evolution verloren gegangen und IGF2R wird in der Mehrzahl der adulten normalen und pathologischen Geweben biallelisch exprimiert. Die Regulationsmechanismen dieses Genlocus beim Menschen und besonders im HCC sind bis dato nur unzureichend untersucht und verstanden (2-4). Wahrscheinlich agieren an den Promoteren dieser Gene wichtige epigenetische Regulationsmechanismen, wie z. B. die DNA-Methylierung bzw. Histonmodifikationen wie Acetylierung und Methylierung, die die Expression von SLC22A1, SLC22A3, IGF2R und AIRn kontrollieren. Um zu erklären, warum OCT1 und OCT3 im HCC herunterreguliert ist, sollen die genannten epigenetischen Mechanismen im Tumorgewebe untersucht werden und deren Bedeutung für die Progression des HCCs aufgezeigt werden. Gleichzeitig wird die Expression verschiedener DNA- bzw. Histonmodifizierender Enzyme, wie EHMT1, EHMT2, HDAC1, HDAC2 und DNMT3A und deren Einfluss auf die Expression von SLC22A1, SLC22A3 und IGF2R im Tumorgewebe untersucht.
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