Kurzfassung

In dem hier vorliegenden Antrag sollevaluiert werden, ob die Hemmung von NF-kB zu einer selektiven Depletierung von Leberkrebsstammzellen führen kann. Mittels transienter Hemmung durch siRNA und pharmakologischer Hemmung durch Curcumin (CURC), einem effektiven Inhibitor des IkBα-Kinase-Komplexes (IKK), sollen die funktionellen und molekularen Veränderungen der NF-kB Inhibierung in Leberkrebszelllen getestet werden. Die Auswirkung auf potentielle Leberkrebsstammzellen soll ferner durch den...In dem hier vorliegenden Antrag soll evaluiert werden, ob die Hemmung von NF-kB zu einer selektiven Depletierung von Leberkrebsstammzellen führen kann. Mittels transienter Hemmung durch siRNA und pharmakologischer Hemmung durch Curcumin (CURC), einem effektiven Inhibitor des IkBα-Kinase-Komplexes (IKK), sollen die funktionellen und molekularen Veränderungen der NF-kB Inhibierung in Leberkrebszelllen getestet werden. Die Auswirkung auf potentielle Leberkrebsstammzellen soll ferner durch den sog. Side-Population (SP)-Ansatz und Expressionsanalysen ausgewählter Ziele mittels qRT-PCR, EMSA und Western-Blotting bewertet werden. Desweiteren werden wir mittels dynamischer Pharmakogenomik die adaptiven molekularen Veränderungen während der Hemmung des NF-kB-Signalweges untersuchen. Die daraus gewonnenen Ergebnisse werden dann in einem weiteren Schritt computationell mit bestehenden Datenbanken verbunden um potentielle klinische Assoziationen aufzudecken. Am Ende der hier geplanten Versuche soll die translationale Bedeutung des NF-kB Signalwegs als therapeutisches Ziel für die Eradikation von Leberkrebsstammzellen aufgezeigt werden. Darüberhinaus sollen an Hand der erzielten pharmakogenomischen Untersuchung neue molekulare Ansätze für individuelle Kombinationstherapien identifiziert werden, die die bestehenden Therapiestrategien komplementieren und somit zur Verbesserung der limitierten Prognose von HCC Patienten beitragen können.
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