Kurzfassung

Die Bedeutung der Leber als zentrales Stoffwechselorgan bei der Regulation der körperlichen Aktivität ist bislang nicht hinreichend verstanden. Insbesondere der Einfluss von Lebererkrankungen auf die körperliche Leistungsfähigkeit ist unzureichend untersucht. Es wird angenommen, dass die Leber durch nervale Versorgung und humorale metabolische Faktoren (z.B. Adipozytokine, Insulin) zentral die körperliche Leistungsfähigkeit über die Bereitstellung von Energieträgern reguliert. Im Zusammenhang...Die Bedeutung der Leber als zentrales Stoffwechselorgan bei der Regulation der körperlichen Aktivität ist bislang nicht hinreichend verstanden. Insbesondere der Einfluss von Lebererkrankungen auf die körperliche Leistungsfähigkeit ist unzureichend untersucht. Es wird angenommen, dass die Leber durch nervale Versorgung und humorale metabolische Faktoren (z.B. Adipozytokine, Insulin) zentral die körperliche Leistungsfähigkeit über die Bereitstellung von Energieträgern reguliert. Im Zusammenhang mit Entzündungsprozessen in der Leber sind diese Prozesse vermutlich beeinträchtigt. Pilotexperimente sollen nun den Einfluss von Leberentzündung und die Bedeutung der hepatischen Denervation auf die körperliche Leistungsfähigkeit untersuchen. Insbesondere der Einfluss körperlicher Aktivität auf intrahepatischen Signalwege und zellulären Veränderungen, sowie die Empfindlichkeit gegenüber Schädigungsmodellen sollen betrachtet werden.
Speziell soll zunächst die körperliche Aktivität von C57Bl6 Mäusen untersucht werden. Dazu sollen 8 Wochen alte Mäuse einzeln in einem Käfig mit integriertem Laufergometer gehalten und die Laufleistung, wie Laufdistanz, Laufzeit und mittlere Geschwindigkeit, bei freiwilliger Benutzung vermessen werden. Vor Beginn der körperlichen Aktivität und nach Abschluss der Ergometrie-Phase wird Blut entnommen, um metabolische Parameter (Nüchtern Blutzucker und Insulin, Triglyzeride, Ketone) und experimentelle, metabolische Marker (Adiponektin, Leptin, Kortisol) zu messen. Ebenso werden die Tiere nach der Trainingsphase abgetötet, um das Lebergewebe auf die Expression von Regulatoren des zellulären Überlebens (Mitogen-aktivierte Protein Kinasen: JNK, Erk) und Insulinsignalwege (IRS-1, Akt und deren Phosphorylierung) zu messen. Als Kontrolle werden altersgleiche Mäuse ohne Ergometrietraining herangezogen. Außerdem sollen FACS Analysen mit Identifikation von B- und T-Zellsubpopulationen, sowie NK-, NKT- Zellen und Makrophagen durchgeführt werden, um Veränderung oder Modulation von intrahepatischen immunkompetenten Zellen durch körperliche Belastung zu detektieren.
Weiterführend soll überprüft werden, in wie weit der Einfluss einer regelhaften Laufradnutzung (Trainingseffekt) metabolische Parameter moduliert und dadurch eine Protektion der Leber gegenüber sekundären Schädigungsreizen erzielt werden kann. Hierfür werden C57Bl6 Mäusen nach einer 8-wöchigen Laufradnutzung Galaktosamin und Lipopolysaccharide intraperitoneal injiziert, um eine Leberschädigung hervorzurufen. Auch hier soll vor der Leberschädigung serologische Messungen mit Bestimmung von Insulin, Blutglukose, Lipide, Adiponektin und Leptin erfolgen. Nach Leberschädigung werden Leberwerte (Transaminasen: ALT; AST), histologische  Analysen der Leberschädigung und die Aktivierung von Capsase-3 mittels Immunhistochemie nach vier Stunden bestimmt. Zusätzlich werden die immunkompetenten Zellen und sezernierten Zytokine im Lebergewebe durch FACS Analysen und ELISA Messungen bestimmt.
In einem weiteren Versuch soll die Bedeutung der autonomen Innervierung der Leber für die körperliche Leistungsfähigkeit, den Glukosestoffwechsel und weiteren metabolischen Veränderung untersucht werden. Dazu soll in C57Bl6 Mäusen eine selektive, operative Denervierung vorgenommen werden. Der Eingriff erfolgt in Kooperation mit der Klinik für Allgemein- und Abdominalchirurgie durch Dr. Heinrich. Nach medianer Laparotomie erfolgt die komplette Disseketion des Leberhilus, wobei der Gallengang, die Pfortader und die Leberarterie erhalten werden. Zusätzlich erfolgt eine chemische Sympathekomie durch Applikation von 10µg einer Phenollösung auf den hepatischen Nervenplexus. In der Kontrollgruppe wird nur eine mediane Laparotomie ohne Durchtrennung der Nervenfasern oder Einsatz von Phenol durchgeführt („Sham“ operierte Kontrolltiere). Nach einer Rekonvaleszenz-Phase von 14 Tagen wird die Laufleistung der Tiere ergometrisch vermessen. Zusätzlich erfolgt die Analyse der oberhalb skizzierten metabolischen Parameter und intrahepatischen Regulatoren. Insbesondere sollen intrazelluläre Signalwege betrachtet werden, die die Empfindlichkeit der Leber gegenüber einer sekundären Schädigung, z.B. der Aktivierung von Apoptosesignalwegen regulieren und mit der Kontrollgruppe verglichen werden.
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