Kurzfassung

In der Pathogenese der chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (CED: Morbus Crohn und Colitis ulcerosa) ist die Zytokinproduktion von Lamina propria CD4+ T Zellen von entscheidender Bedeutung. Eigene Vorversuchungen weisen hierbei auf das Bestehen eines Th1 Zytokinprofils bei Morbus Crohn und eines Th2 Zytokinprofils bei Colitis ulcerosa hin. Ferner konnte bei Patienten mit Colitis ulcerosa eine Aktivierung der Transkriptionsfaktoren GATA-3 und NFAT nachgewiesen werden, was auf die...In der Pathogenese der chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (CED: Morbus Crohn und Colitis ulcerosa) ist die Zytokinproduktion von Lamina propria CD4+ T Zellen von entscheidender Bedeutung. Eigene Vorversuchungen weisen hierbei auf das Bestehen eines Th1 Zytokinprofils bei Morbus Crohn und eines Th2 Zytokinprofils bei Colitis ulcerosa hin. Ferner konnte bei Patienten mit Colitis ulcerosa eine Aktivierung der Transkriptionsfaktoren GATA-3 und NFAT nachgewiesen werden, was auf die Aktivierung von Th2-Signaltransduktionswegen bei dieser Erkrankung hinweist. Die Relevanz dieser Befunde soll nun durch tierexperimentelle Untersuchungen weiter analysiert werden. Hierzu soll die Rolle von GATA-3 und NFAT Proteinen in etablierten Tiermodellen für chronisch intestinale Entzündung (CD62L+ CD4+ Transfermodell, IL-10-/- Colitis, TNBS und Oxazoloncolitis) evaluiert werden. Hierbei ist geplant, die Expression und Aktivität von GATA-3 und NFAT Transkriptionsfaktoren mittels retroviralem Gentransfer in vivo zu modulieren, um die funktionelle Bedeutung dieser Faktoren bei intestinaler Entzündung zu evaluieren. Ferner sollen adoptive Transferexperimente mit NFATc1-4 und GATA-3 defizienten T Zellen in SCID oder RAG knockout Mäusen durchgeführt werden. In einem zweiten Teil des Projektes soll die funktionelle Bedeutung des Cyclosporin Liganden CypA und des CypA/Itk/NFAT Signaltransduktionsweges für die Induktion einer Th2-vermittelten Colitis durch Untersuchungen zur Oxazoloncolitis an CypA und Itk knockout Mäusen analysiert werden. Schließlich sollen transgene Mäuse für Itk und CypA unter der Kontrolle des T Zell-spezifischen CD2 Promotors hergestellt werden, um die Bedeutung der Zytokin-spezifischen Signaltransduktion bei intestinaler Entzündung besser verstehen zu können. Die Ergebnisse des geplanten Projektes sollen zu einem verbesserten Verständnis der molekularen Immunpathogenese der CED beitragen und Aufschluß geben, warum im Gegensatz zum Morbus Crohn Cyclosporin-A im akuten Schub der Colitis ulcerosa therapeutisch effektiv ist. Langfristig ist vor allem zu erhoffen, dass die Ergebnisse dazu verwendet werden können, Th2 Zytokineffekte bei CED über Transkriptionsfaktoren spezifisch zu modulieren und somit gezielt in den Krankheitsverlauf eingreifen zu können.» weiterlesen» einklappen