Kurzfassung

Statistisch gesehen entwickelt jeder dritte Europäer im Laufe seines Lebens Krebs und mehr als 50% aller Todesfälle in der westlichen Welt resultieren aus kardiovaskulären Erkrankungen und Arteriosklerose. In diesen Zahlen wird die gesundheitspolitische Relevanz dieser Erkrankungen deutlich und die Notwendigkeit, neue zielgerichtete Therapienansätze zu entwickeln.
Das humane Enzym Paraoxonase-2 (PON2) ist Teil der angeborenen Immunität und schützt gegen bestimmte Infektionen. Insbesondere...Statistisch gesehen entwickelt jeder dritte Europäer im Laufe seines Lebens Krebs und mehr als 50% aller Todesfälle in der westlichen Welt resultieren aus kardiovaskulären Erkrankungen und Arteriosklerose. In diesen Zahlen wird die gesundheitspolitische Relevanz dieser Erkrankungen deutlich und die Notwendigkeit, neue zielgerichtete Therapienansätze zu entwickeln.
Das humane Enzym Paraoxonase-2 (PON2) ist Teil der angeborenen Immunität und schützt gegen bestimmte Infektionen. Insbesondere jedoch wirkt PON2 der Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) entgegen, deren übermäßiges Vorkommen zu oxidativem Stress führt. Aus dieser ROS Reduktion resultiert seine Schutzfunktion gegenüber Arteriosklerose. Demzufolge ist PON2 protektiv und anti-atherogen. Darüber hinaus zeigten unsere Studien kürzlich eine zuvor unbekannte onkologische Eigenschaft: die PON2 wirkt aufgrund ihrer mitochondrialen anti-oxidativen Funktion der zellulären Apoptose entgegen und kann die Resistenz gegen Chemotherapeutika und andere Stressformen erhöhen. Interessanterweise findet sich eine Überexpression des Proteins in vielen Tumoren und scheint dort ein z.T. essentielles Enzym darzustellen, da der knock-down in einigen Tumorzelllinien ein spontanes Absterben verursacht. Mehrere Studien assoziierten das Protein mit dem Auftreten von Tumoren und beschrieben eine Korrelation zwischen der PON2 Überexpression und der Tumor-Aggressivität, der Prognose und dem Ansprechen auf eine Chemotherapie. Dies gilt insbesondere für einige Leukämien.
Gerade diese zweischneidige Rolle der PON2 in Bezug auf kardiovaskuläre Erkrankungen als auch auf Tumore macht eine möglichst gezielte Regulation der Expression des Enzyms besonders erstrebenswert. Nach bisherigem Kenntnisstand ist jedoch über die endogene Regulation dieses wichtigen Enzyms so gut wie nichts bekannt und es gibt keine pharmakologischen Modulatoren. In Zellkulturmodellen soll die Regulation der Expression identifiziert werden um ggf. jene Faktoren zu identifizieren, welche bei Leukämien oder anderen Tumoren maßgeblich zur geänderten PON2 Expression beitragen. Ebenfalls in vitro soll bestimmt werden, über welche Signal- oder Stoffwechselwege ein knock-down der PON2 die Apoptose von Tumorzellen induziert. Der Schwerpunkt dieses Projekts liegt somit in der Aufklärung jener Signalwege, welche eine Deregulation dieses Tumor-schützenden Faktors bewirken. Im Hinblick auf die Rolle von PON2 in der Tumorbiologie wäre es hierdurch erstmals möglich, die PON2-Expression gezielt durch die Inhibition bzw. Aktivierung der PON2-regulierenden Faktoren zu beeinflussen und damit zukünftig neue Wege in der Krebstherapie zu beschreiten.
 
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