Kurzfassung

Hämatopoetische Stammzellen (HSCs) kommen in der Regel primär im Knochenmark vor und sind der Ausgangspunkt für die gesamte Zellneubildung des Blutes und des zellulären & humoralen Abwehrsystems. Sie sind anfällig für Stimulationen bzw. Schädigungen durch oxidativen Stress (reactive oxygen species; ROS), was verschiedene Anämien verursachen oder in z.T. malignen Erkrankungen des blutbildenden Systems münden kann.
Das humane Enzym Paraoxonase-2 (PON2) ist eines der maßgeblichen...Hämatopoetische Stammzellen (HSCs) kommen in der Regel primär im Knochenmark vor und sind der Ausgangspunkt für die gesamte Zellneubildung des Blutes und des zellulären & humoralen Abwehrsystems. Sie sind anfällig für Stimulationen bzw. Schädigungen durch oxidativen Stress (reactive oxygen species; ROS), was verschiedene Anämien verursachen oder in z.T. malignen Erkrankungen des blutbildenden Systems münden kann.
Das humane Enzym Paraoxonase-2 (PON2) ist eines der maßgeblichen anti-oxidativen Enzyme der Zelle. Die Verringerung des oxidativen Stresses und die dadurch regulierten Signalwege stehen im Zentrum des Antrags. Unsere Studien zum Mechanismus zeigten eine Verringerung der mitochondrialen und ER Stress-induzierten Apoptose durch PON2, was in einem anti-apoptotischen Effekt resultiert und Krebszellen gegen den zytotoxischen Effekt von Chemotherapeutika schützt. Damit einhergehend belegten wir, dass PON2 in vielen Tumoren überexprimiert wird und ein PON2 knock-down das Absterben bestimmter Tumorzelllinien induziert. Eine Assoziation von PON2 mit verschiedenen Tumoren ist vielseitig belegt und insbesondere bei einigen Leukämien korreliert der PON2 Level z.T. mit der Aggressivität des Tumors, der Prognose und / oder dem Ansprechen auf eine Chemotherapie. In Bezug auf hämatopoetische Stammzellen untermauert dies die Hypothese, dass deren Erneuerungsraten und Differenzierung durch Redox-Prozesse reguliert werden. Damit übereinstimmend fanden wir sowohl auf quantitativer als auch auf funktioneller Ebene, signifikante Abweichungen im hämatopoetischen System von PON2-/- Mäusen.
Dem Redox-Signaling in Stamm- und Vorläuferzellen wird eine zunehmend größere Bedeutung zugeschrieben und ist Gegenstand intensiver Forschung. Die Rolle der PON2 ist jedoch in diesem Zusammenhang bisher noch gänzlich unbekannt. Im beantragten Projekt soll daher erarbeitet werden, wie PON2 über zelluläre Redox-Prozesse die Zellzyklus-Regulation, Apoptose, Differenzierung und Funktion hämatopoetischer Stamm- und Vorläuferzellen bestimmt. In Erweiterung dessen erfolgt die Analyse peripherer Blutzellen, insbesondere Erythrozyten bzw. Stress-induzierter Erythropoese. Ein weiteres Ziel des Projekts ist es, die PON2 regulierenden sowie die durch PON2 regulierten Signalwege zu analysieren. Insgesamt repräsentieren die in diesem Projekt geplanten zellbiologischen und in vivo Analysen an PON2-/- Tieren den Transfer auf ein möglicherweise pathophysiologisch relevantes Tiermodell. Dies eröffnet einen weltweit unerforschten Bereich im Feld der Paraoxonase Enzyme und ermöglicht den direkten Bezug vom Redox-Signaling zur Hämatopoese und Stammzellen.
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