Kurzfassung

Die Pathogenese chronisch-inflammatorischer Erkrankungen, wie der rheumatoiden Arthritis (RA), des systemischen Lupus erythematodes (SLE), Asthma, Diabetes oder der Arteriosklerose, ist von der Überexpression pro-inflammatorischer Gene gekennzeichnet, deren Expression zum Großteil durch post-transkriptionelle Mechanismen reguliert wird. Hierbei spielen AU-reiche Elemente, die in der 3’-untranslatierten Region der mRNA dieser Gene liegen, eine wichtige Rolle. Mit diesen Sequenzelementen...Die Pathogenese chronisch-inflammatorischer Erkrankungen, wie der rheumatoiden Arthritis (RA), des systemischen Lupus erythematodes (SLE), Asthma, Diabetes oder der Arteriosklerose, ist von der Überexpression pro-inflammatorischer Gene gekennzeichnet, deren Expression zum  Großteil durch post-transkriptionelle Mechanismen reguliert wird. Hierbei spielen AU-reiche Elemente, die in der 3’-untranslatierten Region der mRNA dieser Gene liegen, eine wichtige Rolle. Mit diesen Sequenzelementen interagieren RNA-bindende Proteine (RNA-BP) und modulieren dadurch die Stabilität, Lokalisation und Translatierbarkeit dieser mRNAs. Die Antragsteller konnten in früheren Analysen zeigen, dass das RNA-BP KSRP eine zentrale Rolle bei der post-transkriptionellen Regulation der Expression der humanen induzierbaren NO-Synthase einnimmt.
Im Rahmen des bisher geförderten Vorhabens konnten in humanen Chondrocyten weitere Gene, die in der Pathogenese chronisch-inflammatorischer Erkrankungen wichtig sind (wie MMP3, MMP9, RANTES, etc.), als neue KSRP-Zielgene identifiziert werden. Analysen im murinen RA-Modell der Kollagen-induzierten Arthritis (CIA) und in MRL-Faslpr Mäusen (murines SLE-Modell) zeigen, dass sich die Expression von KSRP im Verlauf der Erkrankung verändert und negativ mit der pro-inflammatorischen Genexpression korreliert.
Nach Etablierung der Zucht von Mäusen mit inaktiviertem KSRP-Gen (KSRP-/--Mäuse, erhalten von Dr. Chen) konnten die Antragsteller erstmals, die in der Literatur mit etablierten Zellkulturzellen beschriebene KSRP-abhängige Regulation der IL-8-, iNOS- und TNF-a-Expression, sowohl in-vivo als auch in primären Zellen der KSRP-/--Mäuse bestätigen. Die molekularen Analysen der Regulation der KSRP-Expression zeigen, dass KSRP seine eigene Expression transkriptionell wie post-transkriptionell moduliert. In Kooperation mit Prof. Dr. O. Werz (Jena) und Prof. Dr. V. M. Dirsch (Wien) gelang der Nachweis, dass zumindest ein Teil der anti-inflammatorischen Wirkungen des Phytoalexins Resveratrol durch die direkte Bindung an KSRP und die dadurch erhöhte Aktivität des Proteins zu erklären sind.
Mit Hilfe von KSRP-/--Mäusen wollen die Antragsteller die Bedeutung von KSRP für den Verlauf einer chronischen Inflammation in-vivo untersuchen. Um die Auswirkungen des Verlusts von KSRP auf den klinischen Verlauf von chronisch-entzündlichen Erkrankungen zu analysieren,  wird in den Tieren ein Modell der RA und des SLE etabliert. Dieser Ansatz wird weiterhin genutzt, um die Grundlagen KSRP-vermittelter Mechanismen im Rahmen einer Immunantwort näher zu charakterisieren. Ein weiterer Schwerpunkt wird die Frage sein, ob Resveratrol in-vivo seine anti-inflammatorische Wirkung über die Modulation der Aktivität von KSRP vermittelt. Daneben werden die molekularen Grundlagen der Regulation der KSRP-Expression  im Verlauf einer chronisch-entzündlichen Erkrankung und mögliche geschlechtsspezifische Mechanismen Gegenstand der Untersuchung sein. In Blutproben von RA und SLE Patienten wird überprüft werden, inwieweit  sich Ergebnisse aus den Tiermodellen und den in-vitro Untersuchungen in das humane System übertragen lassen.» weiterlesen» einklappen