Kurzfassung

Pseudomonas aeruginosa ist ein Pathogen, welches immunsupprimierte und atemwegserkrankte Patienten besonders oft befällt. Die Infektionstherapie wird durch multiple Antibiotika-Resistenzen erschwert und durch einen von P.aeruginosa ausgebildeten Biofilm, welcher diese Bakterien gegen Immunantworten und Pharmaka schützt. Dazu werden Virulenzfaktoren sekretiert, welche die bakterielle Kommunikation regulieren und den Wirt schwächen. Kritische Schlüsselmoleküle sind u.a. das Pyocyanin und das...Pseudomonas aeruginosa ist ein Pathogen, welches immunsupprimierte und atemwegserkrankte Patienten besonders oft befällt. Die Infektionstherapie wird durch multiple Antibiotika-Resistenzen erschwert und durch einen von P.aeruginosa ausgebildeten Biofilm, welcher diese Bakterien gegen Immunantworten und Pharmaka schützt. Dazu werden Virulenzfaktoren sekretiert, welche die bakterielle Kommunikation regulieren und den Wirt schwächen. Kritische Schlüsselmoleküle sind u.a. das Pyocyanin und das Lakton 3OC12. Hingegen sind die humanen Enzyme Paraoxonase-2 (PON2) und PON3 Teil der angeborenen Immunität und natürliche Verteidigungsmechanismen gegen Pyocyanin und / oder 3OC12.

Unsere Vorarbeiten belegten die anti-oxidative Wirkung und den Mechanismus des humanen Enzyms PON2 und dessen Schutz gegen Pyocyanin-induzierten oxidativen Stress. Es soll erarbeitet werden (I.) wie und wo Pyocyanin oxidativen Stress bewirkt, (II.) ob PON2 in allen infektionsrelevanten Zellen exprimiert wird und anti-oxidativ wirkt, (III.) ob PON2 das Duox/SCN-/LPO System schützt und (IV.) ob PON2 den Pyocyanin-induzierten, NFkB-regulierten pro-inflammatorischen Status von Lungenepithelzellen verringert. Anhand unserer Vorarbeiten könnte das anti-oxidative PON3 eine ähnliche Wirkung aufweisen, was geprüft werden soll.

Neben Pyocyanin sezerniert P.aeruginosa auch das immunmodulatorische Lakton 3OC12, welches dem sogenannten „quorum-sensing“ dient - ein Mechanismus der bakteriellen Kommunikation zur Regulation der Virulenz. Unsere Vorarbeiten zeigten, dass PON2 weit über 80% der endogenen Hydrolyse von 3OC12 in humanen Zellen bewirkt und somit das wichtigste Verteidigungsenzym gegen dieses Lakton ist. Über eine intrazelluläre Ca2+ Mobilisation kann 3OC12 jedoch den Schutz durch PON2 aufheben da es über unbekannte Mechanismen zu einer sehr schnellen Inaktivierung und nachfolgenden Degradation von PON2 führt. Dies stellt einen entscheidenden Signalweg dar, wie Pseudomonas einen kritischen Faktor der angeborenen Immunität inaktiviert. Ein Verständnis der zellschädigenden Mechanismen ist essentiell und daher wichtiges Projektziel.

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