Kurzfassung

ILC sind eine in den letzten Jahren identifizierte Gruppe von gewebeansässigen Lymphozyten des angeborenen Immunsystems, die eine wichtige Rolle in der Abwehr von Infektionen aber auch bei der Gewebehomöostase spielen. Die Transkriptionsprogramme der einzelnen ILC-Populationen ähneln auffällig denen der verschiedenen T-Helfer-Zell Populationen. Gruppe 3 ILC (ILC3) sind eine phänotypisch komplexe Gruppe der ILC, aber alle ILC3-Populationen benötigen für ihre Entwicklung den...ILC sind eine in den letzten Jahren identifizierte Gruppe von gewebeansässigen Lymphozyten des angeborenen Immunsystems, die eine wichtige Rolle in der Abwehr von Infektionen aber auch bei der Gewebehomöostase spielen. Die Transkriptionsprogramme der einzelnen ILC-Populationen ähneln auffällig denen der verschiedenen T-Helfer-Zell Populationen. Gruppe 3 ILC (ILC3) sind eine phänotypisch komplexe Gruppe der ILC, aber alle ILC3-Populationen benötigen für ihre Entwicklung den Transkriptionsfaktor RORgt. ILC3 koordinieren die prä- und postnatale Organogenese lymphoider Organe und sind die wichtigste Quelle des Zytokins IL-22, das eine wichtige Rolle bei der Immunabwehr von bakteriellen und viralen Infektionen spielt. Unsere publizierten Daten haben gezeigt, dass, obwohl CCR6-/low ILC3 eher ein Typ-17-Immunprofil aufweisen, diese den Transkriptionsfaktor T-bet ko-exprimieren, der als Meister-Koordinator von Typ-1-Immunität identifiziert wurde. Unsere fate mapping Studien haben gezeigt, dass CCR6-/low ILC3 entlang eines ansteigenden T-bet Gradienten differenzieren, wobei sie NK-Zell-Rezeptoren und andere T-bet-kontrollierte Gene exprimieren und letztlich RORgt Expression verlieren. Unsere Daten stellen das generelle Konzept in Frage, dass Zelldifferenzierung durch die Expression von Meister-Transkriptionsfaktoren determiniert wird, die Transkriptionsfaktoren für alternative Linien effektiv reprimieren. Wir würden eher ein Konzept favorisieren, bei dem zelluläre Differenzierung durch epigenetische Mechanismen flexibel reguliert wird. In der Tat wurde progrediente Chromatin-Remodellierung als wichtigster Motor der Spezifizierung von Zell-Schicksalen identifiziert. Wir werden hier unsere Hypothese testen, dass Flexibilität in der Benutzung von Meister-Transkriptionsfaktoren durch ILC durch epigenetische Remodellierung von bivalent oder monovalent markiertem Chromatin koordiniert wird, was Oszillationen in der Expression von Transkriptionsfaktoren erlaubt, die divergierende zelluläre Programme kontrollieren (hier: T-bet und RORgt). Wir werden neu entwickelte Mausmodelle zum induzierbaren fate labelling von ILC3 einsetzen, die es uns erlauben werden, die Ontogenese von ILC3-Populationen und deren Potential zur Plastizität sowie die unterliegenden transkriptionellen Schaltkreise zu identifizieren (Specific Aim 1). Chromatin Konfigurationen von ILC wurden bisher noch nicht untersucht. Wir werden eine genom-weite Analyse von aktivierenden (H3K4me3, K3K4me1, H3K27Ac) und reprimierenden (H3K27me3) Histon-Markierungen mit hoch-gereinigten ILC3-Populationen durchführen (Specific Aim 2). Wir haben bereits erste Daten erhalten und können Bivalenz am Tbx21 Lokus zeigen und haben weiterhin eine dominante Rolle von Notch-geführten H3K27me3 Demethylasen für ILC3 Plastizität identifiziert. Unsere Daten hätten das Potential neue Therapiestrategien zur Dämpfung pathogener ILC-Antworten aufzuzeigen.

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