Kurzfassung

Die Rolle des Wachstumsfaktors TGF-beta im Rahmen der Hepatokarzinogenese ist komplex: Zum einen weisen hepatozelluläre Karzinome häufig eine Resistenz gegenüber TGF-beta vermittelter Wachstumskontrolle aufgrund mutierter TGF-beta Typ II Rezeptoren auf, zum anderen sezernieren entartete Hepatozyten jedoch selbst TGF-beta ins umgebende Zellmilieu. Ziel des vorliegenden Antrages ist es mit Hilfe transgener Mäuse mit Leber-spezifischer Überexpression einer dominant negativen Rezeptormutante für...Die Rolle des Wachstumsfaktors TGF-beta im Rahmen der Hepatokarzinogenese ist komplex: Zum einen weisen hepatozelluläre Karzinome häufig eine Resistenz gegenüber TGF-beta vermittelter Wachstumskontrolle aufgrund mutierter TGF-beta Typ II Rezeptoren auf, zum anderen sezernieren entartete Hepatozyten jedoch selbst TGF-beta ins umgebende Zellmilieu. Ziel des vorliegenden Antrages ist es mit Hilfe transgener Mäuse mit Leber-spezifischer Überexpression einer dominant negativen Rezeptormutante für den TGF-beta Typ II Rezeptor zu verstehen, ob eine Unterbrechung des TGF-beta Signaltransduktionsweges über eine Apoptosedefizienz initiierter Hepatozyten oder eine verminderte TGF-beta vermittelte Wachstumskontrolle zu einer Tumorprogression mit vermehrten Auftreten von HCCs führt. Weiteres Ziel der Untersuchungen ist es, die Mechanismen der TGF-beta vermittelten Apoptoseinduktion besser zu verstehen. Hierfür steht ein transgenes Mausmodell mit hepatozellulärer Überexpression von TGF-beta zur Verfügung (CRP/TGF-beta), anhand dessen die Effektormechanismen der TGF-beta vermittelten Apoptose in vivo untersucht werden sollen. Da sich zeigte, daß offensichtlich in Abhängigkeit von der untersuchten Spezies und/oder des untersuchten Mausstammes eine unterschiedliche Sensitivität gegenüber einer TGF-beta vermittelten Apoptoseinduktion gegeben ist, sollen zusätzlich Mäuse mit unterschiedlichen genetischen Hintergrund bezüglich der TGF-beta vermittelten hepatozellulären Apoptoseinduktion untersucht werden. Schließlich zeigte sich in Vorversuchen, daß TGF-beta zu einer Hochregulierung von MMP-2 und MMP-9 führt, die u.U. ihrerseits direkt oder indirekt entscheidenden Einfluß auf die hepatozelluläre Apoptoseinduktion bzw. die Tumorinvasion und Metastasierung nehmen. Aus diesem Grunde werden im Rahmen des hier beantragten Projektes Mäuse mit Überexpression von MMP-2, MMP-9 und MMP-14 generiert, anhand derer in vivo dieser Zusammenhang untersucht werden kann. » weiterlesen» einklappen