Kurzfassung

Transforming Growth Factor-beta (TGF-beta) ist ein zentrales immunmodulatorisches Zytokin. Es handelt sich um einen pleiotropen Faktor, dessen Wirkungen in Abhängigkeit von Zielzelltyp und Aktivierungszustand der jeweiligen Zielzellen durchaus gegenläufig sein kann. So ist TGF-beta einerseits für die Entwicklung eines normalen T-Zellkompartimentes unentbehrlich, zum anderen ist dieses Zytokin aber auch essentiell für das Abschalten von Immunantworten. Der essentielle Beitrag dieses Zytokins...Transforming Growth Factor-beta (TGF-beta) ist ein zentrales immunmodulatorisches Zytokin. Es handelt sich um einen pleiotropen Faktor, dessen Wirkungen in Abhängigkeit von Zielzelltyp und Aktivierungszustand der jeweiligen Zielzellen durchaus gegenläufig sein kann. So ist TGF-beta einerseits für die Entwicklung eines normalen T-Zellkompartimentes unentbehrlich, zum anderen ist dieses Zytokin aber auch essentiell für das Abschalten von Immunantworten. Der essentielle Beitrag dieses Zytokins zur Regulation des Immunsystems wird unter anderem in TGF-beta defizienten Mäusen deutlich. Diese Tiere entwickeln T-Zell-getragene multifokale Entzündungen mit Schwerpunkten in Herz und Lunge und sterben im Alter von drei bis vier Wochen. Eine Zielzellpopulation für TGF-beta sind die T-Zellen und TGF-beta ist essentiell sowohl für die Erzeugung oraler Toleranz durch Th3 Zellen als auch für die Unterdrückung destruktiver Th1 und Th2 Antworten beispielsweise in experimentellen Modellen der Arthritis und des Asthma. Neben T-Zellen sind auch andere Zellen des Immunsystems wie Makrophagen, B-Zellen oder dendritische Zellen Zielzellen dieses Zytokins. Eine Analyse der vielfältigen Wirkungen von TGF-beta muß daher zelltypspezifisch erfolgen. Hierzu haben wir transgene Mäuse generiert, deren T-Zellen entweder durch die zelltypspezifische Expression einer dominant negativen TGF-beta Typ II Rezeptormutante refraktär gegenüber der Wirkung dieses Zytokins sind, oder deren T-Zellen konstitutiv bioaktives TGF-beta sezernieren. Darüberhinaus haben wir konditionale TGF-beta Knockouts (Cre/loxP System) generiert. Das entsprechende Knockout Verfahren für den TGF-beta Typ II Rezeptor befindet sich im Stadium der Verpaarung von Chimären. Die transgenen Tiere sollen nach der Charakterisierung des Phänotyps in Versuchsprotokolle zur Induktion einer Th1 getragenen, Kollagen Typ II induzierten Arthritis und einer Th2 getragenen, Ovalbumin in Aluminium/Kalium-Sulfat induzierten bronchialen Konstriktion aufgenommen werden. Die konditionalen TGF-beta und TGF-beta Typ II Rezeptor Knockouts werden zunächst mit entsprechenden Effektormäusen (CD4-Cre, LysMCre, Mx-Cre) verpaart werden und anschließend charakterisiert werden. Dazu zählt der Nachweis der zelltypspezifischen Deletion der entsprechenden Gene, sowie die Charakterisierung des Immunsystems dieser Tiere durch FACS-Analysen mit Antikörpern gegen CD3, CD4, CD8, CD11b, CD19, CD45 und CD62L. Anschließend werden diese Tiere ebenfalls in Versuchsprotokolle zur Induktion einer Arthritis und von Asthma aufgenommen. Aus diesen Experimenten lassen sich neben der Veränderung der Suszeptibilität der genetisch veränderten Tiere auch Fragen nach der Funktion der autokrinen TGF-beta Sezernierung durch T-Zellen und Makrophagen beantworten.» weiterlesen» einklappen