Kurzfassung

Der Neurotransmitter Serotonin (5-HT) findet sich außer in der gesamten Peripherie auch im Gehirn, dort vor allem im Mittelhirn, der Raphé und in der Medulla. Serotonerge Neurone beeinflussen sensorische Prozesse wie Aufmerksamkeit und andere kognitive Funktionen.
Die verschiedenen serotonergen Rezeptoren (5-HT Rezeptoren) sind Teil eines Schlüsselsystems der Signalverarbeitung im Zentralnervensystem (ZNS) und Ziel von Substanzen zur Behandlung von Depressionen (Antidepressiva), Schizophrenien...Der Neurotransmitter Serotonin (5-HT) findet sich außer in der gesamten Peripherie auch im Gehirn, dort vor allem im Mittelhirn, der Raphé und in der Medulla. Serotonerge Neurone beeinflussen sensorische Prozesse wie Aufmerksamkeit und andere kognitive Funktionen.
Die verschiedenen serotonergen Rezeptoren (5-HT Rezeptoren) sind Teil eines Schlüsselsystems der Signalverarbeitung im Zentralnervensystem (ZNS) und Ziel von Substanzen zur Behandlung von Depressionen (Antidepressiva), Schizophrenien (Neuroleptika) und einiger illegaler Drogen, z.B. Mescalin und LSD. Insbesondere der 5-HT-Rezeptorsubtyp 2A (5-HT2AR) wird im Zusammenhang mit Veränderungen des Gedächtnisstatus bei der Alzheimerschen Erkrankung (AD) und bei Schizophrenien diskutiert.
Für eine frühzeitige Diagnostik dieser Krankheitszustände müssen Substanzen zur Verfügung stehen, mit denen die Rezeptoren nicht-invasiv dargestellt werden können, z.B. mit der Positronenemissionstomographie (PET). Veränderungen im Status der 5-HT2A-Rezeptoren könnten somit frühzeitiger diagnostiziert und besser differentialdiagnostisch gegenüber anderen Erkrankungen und Vorgängen während des gesunden Alterns abgegrenzt werden.
Zur Visualisierung des 5-HT2A-Rezeptorsubtyps mittels PET sind [11C]MDL 100907 und [18F]Altanserin bekannt, die aufgrund ihrer Affinität, Spezifität und Pharmakokinetik nur bedingt verwendbar sind. Vor Kurzem haben wir einen Liganden synthetisiert, der besser als die bisherigen Substanzen als Ausgangspunkt für klinisch relevantere 18F-Tracer des 5-HT2A-Rezeptorsystems nutzbar ist, auch in Hinblick darauf, dass insbesondere bei Schizophrenien Strukturen mit verschiedenen Affini¬täten nötig sind, um auch unter Pharmakotherapie ein optimales Ergebnis zu erzielen.
Zunächst sollen die pharmakologischen Eigenschaften der zu synthetisierenden Liganden aufgeklärt werden. Insbesondere sind Struktur-Affinität-Korrelationen der Liganden zum 5-HT2A-Rezeptor sowie ein systematischer Vergleich mit dem etablierten [18F]Altanserin geplant. Die neuen 18F-Tracer und etablierte Neuroliganden des dopaminergen Rezeptors wie [18F]Desmethoxyfallypride und [18F]Fallypride sollen dann in Kleintier-PET-Studien hinsichtlich ihrer Interaktionen mit dem dopaminergen System eingesetzt werden.
Wir streben somit parallel die Ziele der Entwicklung eines Tracers zur (Früh-) Diagnostik der AD und der Entwicklung von Tracern an, die bei Schizophrenien und den damit verbundenen kognitiven Defiziten angewandt werden können.
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