Kurzfassung

Eine der zentralen Zielsetzungen der Tumorimmunologie ist es, tumorassoziierte Antigene für spezifische immuntherapeutische Ansätze molekular zu definieren.
Klassischerweise werden hierzu Immuneffektoren aus Patienten als Sonden eingesetzt. Errungenschaften der Genomics-Ära haben mittlerweile neue Wege zur Identifikation von selektiv in Tumoren exprimierten Genprodukten im Hochdurchsatz erschlossen. Solche primär nicht auf Basis spontaner Immunogenität gefundenen Genprodukte werden über „...Eine der zentralen Zielsetzungen der Tumorimmunologie ist es, tumorassoziierte Antigene für spezifische immuntherapeutische Ansätze molekular zu definieren.
Klassischerweise werden hierzu Immuneffektoren aus Patienten als Sonden eingesetzt. Errungenschaften der Genomics-Ära haben mittlerweile neue Wege zur Identifikation von selektiv in Tumoren exprimierten Genprodukten im Hochdurchsatz erschlossen. Solche primär nicht auf Basis spontaner Immunogenität gefundenen Genprodukte werden über „reverse Immunologie“ als Zielstrukturen für Immuntherapien validiert.
Angesichts der größer werdenden Anzahl potentieller Vakzinkandidaten stellt sich die grundsätzliche Frage, wie ein gutes Targetmolekül für die spezifische Immuntherapie beschaffen sein sollte. Während immunologische und molekulare Kriterien (z.B. hohe induzierbare Immunogenität, selektive Expression) oft angeführt werden, ist die tumorbiologische Relevanz von Kandidatengenen auf der Basis ihrer zellulären Funktion ein in der interventionellen Tumorimmunologie oft neglektiertes Kriterium.
Vor diesem Hintergrund zielt das hier vorgestellte Projekt darauf, Tumorantigene, die bereits in klinischen Vakzinstudien erprobt werden (NY-ESO-1, PRAME, HOM-MEL-40/SSX2), durch „reverse Biologie“ auf ihre Funktion und Bedeutung für den Tumorphänotyp zu analysieren. Hierzu soll unter anderem eine in der letzten Antragsperiode von uns etablierte Technologieplattform genutzt werden, die gesamtgenomisch transkriptionelle Alterationen induziert durch ein aberrantes „gain of function“ erfasst („Functional Mapping“).
Wir haben in der letzten Antragsperiode ein Oberflächenmolekül mit Lipid-Phosphatasen-Aktivität identifiziert, das in keinem Normalgewebe außer Testis, aber in einer Reihe solider Tumoren exprimiert wird. Wir klärten auf, wie PTEN2 in das Second Messenger System der Phosphatidylinositolphosphate eingreift. Ektope PTEN2 Expression in vitro erhöht die Sensitivität dieser Zellen gegenüber Chemokinen und ihre Migrationsfähigkeit. Entsprechend metastasieren Tumoren mit PTEN2 Expression im Vergleich zu negativen Tumoren signifikant häufiger.
Diese Eigenschaften machen PTEN2 zum einen zu einer möglichen Zielstruktur für T-Zell- wie auch Antikörper-basierte Therapieansätze und zu einem potentiellen prognostischen Marker. Zum anderen etablieren unsere Daten PTEN2 als potenten Metastasierungspromotor.
Entsprechend wird ein weiterer Schwerpunkt des vorgestellten Projektes sein, PTEN2 neben der explorativen Untersuchung durch „Functional Mapping“ auf Basis der von uns erarbeiteten Datenlage einer hypothesen-getriebenen und anwendungs-orientierten Funktionsanalyse zuzuführen. Dies schließt Pharmakogenomik und die Studien in tierexperimentellen Metastasierungsmodellen ein.
Zusammenfassend erwarten wir von diesem Projekt die Erweiterung der rationalen Selektionskriterien für Immuntherapietargets um die Beurteilung der Funktion. Des Weiteren werden diese Studien ektop und selektiv in Tumorzellen aktivierter Moleküle ein tieferes tumorbiologisches Verständnis vermitteln.
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