Kurzfassung

Die humanen Enzyme PON2 und PON3 sind Mitglieder der Proteinfamilie der Paraoxonasen und werden vermutlich ubiquitär in den meisten Geweben exprimiert. Funktionell kommt beiden Enzyme eine Rolle zu in der Abwehr von oxidativem Stress und den dadurch stimulierten Signalwegen, da PON2 und PON3 anti-oxidativ wirken. Wir fanden, dass beide Enzyme die Superoxid-Bildung in den Mitochondrien verringerten. Dies könnte eine Abschwächung der Apoptose-Kaskade bewirkten, da die Cytochrom C Freisetzung...Die humanen Enzyme PON2 und PON3 sind Mitglieder der Proteinfamilie der Paraoxonasen und werden vermutlich ubiquitär in den meisten Geweben exprimiert. Funktionell kommt beiden Enzyme eine Rolle zu in der Abwehr von oxidativem Stress und den dadurch stimulierten Signalwegen, da PON2 und PON3 anti-oxidativ wirken. Wir fanden, dass beide Enzyme die Superoxid-Bildung in den Mitochondrien verringerten. Dies könnte eine Abschwächung der Apoptose-Kaskade bewirkten, da die Cytochrom C Freisetzung aus diesen Organellen durch Superoxid stimuliert wird. In diesem Projekt sollen mögliche Funktionen von PON2 und PON3 im Hinblick auf die Apoptose-Kaskade untersucht werden. Dies impliziert eine Rolle in der Kanzerogenese, so dass Expressionslevel in Tumorproben analysiert werden sollen sowie ein Einfluss dieser Enzyme auf die Krebszell-Resistenz gegenüber Chemotherapeutika. Ein weiteres Ziel liegt darin, die bisher nahezu unbekannten Signalwege und Transkriptionsfaktoren zu identifizieren, welche die Expression von PON2 / PON3 regulieren. Dieses soll darlegen, wie Tumorzellen ggf. eine geänderte PON Expression bewirken und hat ebenfalls Implikationen für die Regulation und Funktion dieser Enzyme in kardiovaskulären Erkrankungen oder bestimmten bakteriellen Infektionen.
In diesem Zusammenhang steht außerdem eine bisher Funktion von PON2 im zellulären Stress-Signalweg unfolded protein response / ER stress. Dieser reguliert zentral das Überleben von Zellen in Stress-Situationen und verschiedensten Erkrankungen wie Krebs, Neurodegenration und Arteriosklerose. Wir fanden, dass PON2 diesen Signalweg signifikant beeinflusst und hierüber die zelluläre Stress-Resistenz bestimmt. Die molekularen Grundlagen sind bisher unvollständig verstanden und sollen daher ebenso erforscht werden wie Protein-Wechselwirkungen des Enzyms.
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