Inhaltszusammenfassung

CD4+CD25+ natürlich vorkommende regulatorische T-Zellen (nTregs) repräsentieren in Menschen und Mäusen etwa 5-10% aller peripheren CD4+ T-Zellen und besitzen eine wichtige Aufgabe im Immunsystem. nTregs sind entscheidend an der peripheren Toleranz beteiligt, da sie potenziell autoaggressive T-Zellen in ihrer Cytokinproduktion und Proliferation hemmen. Trotzdem ist der molekulare Mechanismus der nTreg-vermittelten Suppression und der Entwicklung dieser nTregs noch weitestgehend unbekannt. Vor...CD4+CD25+ natürlich vorkommende regulatorische T-Zellen (nTregs) repräsentieren in Menschen und Mäusen etwa 5-10% aller peripheren CD4+ T-Zellen und besitzen eine wichtige Aufgabe im Immunsystem. nTregs sind entscheidend an der peripheren Toleranz beteiligt, da sie potenziell autoaggressive T-Zellen in ihrer Cytokinproduktion und Proliferation hemmen. Trotzdem ist der molekulare Mechanismus der nTreg-vermittelten Suppression und der Entwicklung dieser nTregs noch weitestgehend unbekannt. Vor einigen Jahren wurde der Transkriptionsfaktor FoxP3 (Forkhead Box P3) als der „Hauptregulator“ für die Entwicklung und Funktion von nTregs identifiziert. Um die suppressiven Fähigkeiten von nTregs optimal für therapeutische Zwecke einsetzen zu können, ist es daher von großer Notwendigkeit den zugrundeliegenden molekularen Mechanismus zu verstehen und Moleküle zu identifizieren, die an der Regulation des nTreg-spezifischen Faktors FoxP3 beteiligt sind. Ein Teil dieser Arbeit beschäftigt sich mit der microRNA155 (miR155) bei der nTreg-vermittelten Suppression. Es konnte gezeigt werden, dass die ektopische Expression der miR155 in konventionellen CD4+ T-Zellen zu einer Erhöhung der IL-2 Produktion führte, so dass die Zellen resistenter gegenüber der nTreg-vermittelten Suppression wurden. Die transiente Aufhebung der Suppression durch die miR155 bietet somit einen möglichen therapeutischen Einsatz bei der Behandlung von Tumorerkrankungen. Weiterhin konnte in dieser Arbeit demonstriert werden, dass der Transkriptionsfaktor HELIOS, oder vielmehr seine lange Isoform, HELIOS_long, eine entscheidende Rolle bei der Regulation der FoxP3 Expression einnimmt. Im Vergleich zu konventionellen CD4+ T-Zellen exprimieren nTregs hohe Mengen an HELIOS. In in vitro Studien zeigte sich, dass endogenes HELIOS in nTregs an den FoxP3 Promotor binden und diesen aktivieren kann. Die ektopische Expression von HELIOS_long führte in konventionellen CD4+ T-Zellen (HELIOSlowFoxP3-) nur in Gegenwart der Cytokine IL-2 und TGF-β zu einer gesteigerten FoxP3 Promotor Aktivität. Neben der Aktivierung konnte auch eine gesteigerte FoxP3 Protein Expression detektiert werden. Diese in vitro Daten konnten auch in einem in vivo Mausmodell verifiziert werden. Der adoptive Transfer HELIOS_long transfizierter CD4+ T-Zellen (HELIOSlowFoxP3-) in T-Zell-defiziente Mäuse führte zu der Induktion FoxP3+ T-Zellen mit suppressiven Fähigkeiten sowohl ex vivo als auch in vivo. Zusammengefasst zeigte sich, dass der Transkriptionsfaktor HELIOS einen stark fördernden Einfluss auf die Expression von FoxP3 besitzt. Diese Beobachtung bietet eine Möglichkeit für die Induktion stabiler regulatorischer T-Zellen als therapeutischen Einsatz für die Behandlung von Autoimmunerkrankungen.» weiterlesen» einklappen

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Klassifikation

DDC Sachgruppe:
Biowissenschaften, Biologie