Inhaltszusammenfassung

Teil I: Design, Synthese und Testung Aziridin-2,3-dicarboxylat-basierter Cysteinprotease-Inhibitoren gegen Cathepsin B Das computergestützte, strukturbasierte Wirkstoffdesign von kovalenten Hemmstoffen wird in den letzten Jahren immer wichtiger, allerdings ist es immer noch eine Herausforderung, selektive und effiziente kovalent-wirkende Inhibitoren zu entwickeln. In vielen Fällen zeigen kovalente Wirkstoffe eine höhere Affinität zu ihrem Target als entsprechende nicht-kovalente Hemmstoffe, ...Teil I: Design, Synthese und Testung Aziridin-2,3-dicarboxylat-basierter Cysteinprotease-Inhibitoren gegen Cathepsin B Das computergestützte, strukturbasierte Wirkstoffdesign von kovalenten Hemmstoffen wird in den letzten Jahren immer wichtiger, allerdings ist es immer noch eine Herausforderung, selektive und effiziente kovalent-wirkende Inhibitoren zu entwickeln. In vielen Fällen zeigen kovalente Wirkstoffe eine höhere Affinität zu ihrem Target als entsprechende nicht-kovalente Hemmstoffe, was zu einem von Vorteil ist, aber auf der anderen Seite das Risiko von off-target-Effekten und Toxizität erhöht. Um die hohe Effizienz kovalenter Inhibitoren optimal ausnutzen zu können, muss ihre Selektivität für das gewünschte Target optimiert werden. Ziel dieser Arbeit war das computergestützte Design, die Synthese und Testung von neuartigen kovalent-irreversiblen Cathepsin B-Inhibitoren, die einen trans-konfigurierten Aziridin-2,3-dicarboxylatbasierten Ring als warhead tragen. Cathepsin B, eine humane Papain-ähnliche Cysteinprotease, ist ein attraktives Target aufgrund seiner Schlüsselrolle bei der Invasion und Metastase von Tumorzellen verschiedener Krebsarten. Der sogenannte occluding loop (His110/His111), ein einzigartiges Strukturelement unter den Papain-ähnlichen Cysteinproteasen soll mittels einer ionischen Wechselwirkung der Carboxylgruppe, die an der Dipeptid-Erkennungseinheit der entwickelten Aziridinylpeptid-Inhibitoren freigesetzt wird, adressiert werden. Untersuchungen der Kristallstrukturen von bekannten Epoxid-basierten Cathepsin B-Inhibitoren, CA074 (pdb: 1QDQ) und CA030 (pdb: 1CSB) waren die Grundlage für das rationale Design und das Molekulare Docking (FlexX/LeadIT) von potentiellen kovalent-irreversiblen Cathepsin B-Inhibitoren. Die peptidische Erkennungseinheit der oben genannten Leitstrukturen, (S)-Pro-(S)-Ile, wurde übernommen und mittels eines Linker-Moleküls mit dem N-Atom des Aziridinrings verknüpft. Die Docking-Berechnungen ergaben verschiedene Bindungsmodi durch Variation des Linker-Moleküls und der Estergruppen am Aziridinring, wobei die selektive, ionische Wechselwirkung zum occluding loop bei vielen Hit-Substanzen vorhergesagt wurde. Eine Auswahl an Hit-Substanzen aus dem Docking wurden im Folgenden synthetisiert und auf ihre Wirksamkeit gegenüber Cathepsin B, Cathepsin L, Rhodesain und Cruzain getestet. Keine der zehn synthetisierten und getesteten Verbindungen hemmt das gewünschte Haupttarget Cathepsin B, womöglich aufgrund der Flexibilität seiner Struktur. Allerdings hemmen zwei Verbindungen, RC69 (R1 = OBn, R2 = OEtPh) und RC75 (R1 = R2 = OEtPh), humanes Cathepsin L und die parasitären CL-ähnlichen Cysteinproteasen, Rhodesain und Cruzain. Rhodesain wird von beiden Zielverbindungen im nanomolaren Bereich gehemmt.» weiterlesen» einklappen

Autoren

Klassifikation

DDC Sachgruppe:
Naturwissenschaften