Inhaltszusammenfassung

Die Parkinson-Krankheit (PD – Parkinson's disease) stellt eine neurodegenerative Erkrankung dar, in deren Pathogenese der oxidative Stress eine kausale Rolle spielt. Die Mitochondrien sind hier entscheidend, da sie die Hauptquelle für zelluläre reaktive Sauerstoffspezies darstellen. Die Funktionalität der Mitochondrien wird durch die mitochondriale Homöostase, bestehend aus den Systemen der Biogenese, der Fission und Fusion sowie der Mitophagie, aufrechterhalten. In der vorliegenden Arbeit ...Die Parkinson-Krankheit (PD – Parkinson's disease) stellt eine neurodegenerative Erkrankung dar, in deren Pathogenese der oxidative Stress eine kausale Rolle spielt. Die Mitochondrien sind hier entscheidend, da sie die Hauptquelle für zelluläre reaktive Sauerstoffspezies darstellen. Die Funktionalität der Mitochondrien wird durch die mitochondriale Homöostase, bestehend aus den Systemen der Biogenese, der Fission und Fusion sowie der Mitophagie, aufrechterhalten. In der vorliegenden Arbeit wurde die mitochondriale Homöostase in der Pathogenese der Parkinson-Krankheit und in diesem Zusammenhang die protektive Rolle des Antioxidans Phenothiazin analysiert. Der Komplex I-Inhibitor Rotenon wurde als Modell-Substanz für die PD verwendet. Die Untersuchungen ergaben eine verstärkte Schädigung der Mitochondrien unter dem oxidativen Einfluss von Rotenon, was zu einer Hochregulation der Proteine von Fission und Mitophagie führte. Demgegenüber kam es im zellulären Parkinson-Modell zu verstärkten kompensatorischen Regenerationsvorgängen im mitochondrialen Netzwerk. Dies wurde in der verstärkten Induktion von Proteinen der mitochondrialen Fusion und Biogenese deutlich. In diesem Zusammenhang wurden außerdem Proteine der Makroautophagie hochreguliert, was auf den erhöhten mitochondrialen Abbau und auf die verstärkte Proteinaggregation zurückzuführen wäre. Dies verdeutlicht, dass die einzelnen Systeme der mitochondrialen Homöostase in einer abgestimmten Abhängigkeit interagieren, um ein intaktes mitochondriales Netzwerk zu gewährleisten. Die starke Kompensationsleistung der mitochondrialen Homöostase kann in der Pathogenese der PD von der Zelle vermutlich nicht dauerhaft aufrechterhalten werden, weswegen es schließlich zur charakteristischen Neurodegeneration kommt. Bei der Untersuchung der mitochondrialen Proteine PINK1 und Mitofusin 1 unter der Behandlung mit Rotenon wurde eine Regulation in den Proteinspiegeln von Mitofusin 1 Isoform 3 entdeckt. Analysen auf molekularbiologischer Ebene ergaben, dass die Proteine PINK1 und Mitofusin 1 Isoform 3 in der Lage waren sich gegenseitig zu regulieren. Vermutlich stellt Mitofusin 1 Isoform 3 ein Protein der Mitophagie dar, welches im Zusammenhang mit PINK1 agiert. Die Therapie der PD erfolgt zurzeit rein symptomatisch, weswegen der präventive Einfluss des Antioxidans Phenothiazin in der Pathogenese dieser Erkrankung untersucht wurde. Durch die antioxidative Wirkung von Phenothiazin wurde die Induktion der mitochondrialen Homöostase und der Autophagie im zellulären PD-Modell verringert. Damit wurde die neuroprotektive Wirkung von Phenothiazin im PD Modell deutlich. Diese äußerte sich bereits im nanomolaren Konzentrationsbereich, womit die hohe Potenz von Phenothiazin belegt wird. Diese Tatsache und die niedermolekulare, lipophile chemische Struktur des Phenothiazins sollten eine zerebrale Bioverfügbarkeit im PD-Patienten ermöglichen. Damit stellt das Phenothiazin einen möglichen präventiven Wirkstoff in der Therapie der PD dar.» weiterlesen» einklappen

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DDC Sachgruppe:
Naturwissenschaften