Inhaltszusammenfassung

Das Dengue- und Zika-Virus und die damit zusammenhängenden Krankheitsbilder beeinflussen das Leben von vielen Menschen in tropischen und subtropischen Gebieten, jedoch gibt es bis heute keine spezifischen Therapiemöglichkeiten. Zur Entwicklung neuer Medikamente stellen die NS2B/NS3-Proteasen beider Viren attraktive Targets dar, da sie essenzielle Aufgaben bei der Replikation der Viren erfüllen. Neben kompetitiven Inhibitoren wurden in vorausgegangenen Studien nicht-kompetitive Inhibitoren ent...Das Dengue- und Zika-Virus und die damit zusammenhängenden Krankheitsbilder beeinflussen das Leben von vielen Menschen in tropischen und subtropischen Gebieten, jedoch gibt es bis heute keine spezifischen Therapiemöglichkeiten. Zur Entwicklung neuer Medikamente stellen die NS2B/NS3-Proteasen beider Viren attraktive Targets dar, da sie essenzielle Aufgaben bei der Replikation der Viren erfüllen. Neben kompetitiven Inhibitoren wurden in vorausgegangenen Studien nicht-kompetitive Inhibitoren entdeckt. Für einen von diesen wurde durch die kovalente Modifikation von Punktmutanten der Dengue-Virus Protease die vermutete Bindestelle bestätigt, was die Grundlage für strukturbasiertes Design von Inhibitoren durch die Anwendung computergestützter Methoden ist. Ausgehend von einer Leitstruktur wurden zudem neue Inhibitoren mit einer höheren Hydrophilie entwickelt und sukzessive optimiert. Dabei wurden für die Inhibition wichtige Bestandteile der alten Struktur beibehalten und ein Diarylether gegen einen Arylsulfonylprolin-Baustein ausgetauscht. Diese neuen Strukturen zeigten in enzymatischen Assays Inhibition der Zika-Virus Protease bis in den submikromolaren Bereich hinein, jedoch wurde bei der Testung auf antivirale Aktivität in Zell-basierten Assays nur eine geringe Aktivität festgestellt. Dagegen inhibierten die Verbindungen, welche über Methoxygruppen anstelle der freien Catecholgruppe verfügen, die Virusreplikation in höherem Ausmaß, jedoch nicht die Protease in enzymatischen Assays. Dies konnte durch Metabolismusstudien erklärt werden, in welchen eine Spaltung der Methoxygruppen zu Hydroxygruppen beobachtet wurde, welche für die Inhibition der Protease wichtig sind. Zudem konnte eine weitere metabolische Modifikation durch Hydroxylierung anhand einer Synthese des Metaboliten nachgewiesen werden. Ein Austausch des Prolins des Inhibitors gegen andere cyclische und offenkettige, proteinogene und nicht-proteinogene Aminosäuren wurde vorgenommen und deren Struktur-Wirkungsbeziehungen untersucht. Durch die Synthese eines Hybridinhibitors mit Strukturelementen eines kompetitiven und eines nicht-kompetitiven Inhibitors konnten die für die Bindung an die allosterische Tasche wichtigen Strukturelemente identifiziert werden.» weiterlesen» einklappen

Autoren

Klassifikation

DDC Sachgruppe:
Chemie