Inhaltszusammenfassung

Zusammenfassung Aus der Fermentationsbrühe der Ascomycete Chaetomium subspirale wurde Oxaspirodion als eine nicht-trennbare Mischung von vier Diastereomeren isoliert. Durch seine hemmende Wirkung auf TNF-α sowie NF-κB ist es ein mögliches Therapeutikum zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen. Daher wurden im Rahmen dieser Doktorarbeit Versuche zur Totalsynthese von Oxaspirodion durchgeführt. Das Spirozentrum der Zielsubstanz sollte über eine Aldol-Reaktion aufgebaut werden. Dafür wurde ein...Zusammenfassung Aus der Fermentationsbrühe der Ascomycete Chaetomium subspirale wurde Oxaspirodion als eine nicht-trennbare Mischung von vier Diastereomeren isoliert. Durch seine hemmende Wirkung auf TNF-α sowie NF-κB ist es ein mögliches Therapeutikum zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen. Daher wurden im Rahmen dieser Doktorarbeit Versuche zur Totalsynthese von Oxaspirodion durchgeführt. Das Spirozentrum der Zielsubstanz sollte über eine Aldol-Reaktion aufgebaut werden. Dafür wurde eine Tetronsäure mit einem Furanylmethylrest an Position C-3 benötigt, welcher oxidativ zu einem Aldehyd geöffnet werden sollte. Es wurden verschiedene Reaktionssequenzen zur Kupplung der (S)-5-Methyltetronsäure mit dem (E) 4 (Furan-2-yl)-but-3-en-2-ol getestet. Letztlich wurde das Schlüsselintermediat durch eine JOHNSON-CLAISEN-Umlagerung des Allylalkohols mit anschließender Umesterung zum L Milchsäureester synthetisiert. Die Aktivierung des Furanrests gelang über eine ACHMATOWICZ-Reaktion. Die Tetronsäure wurde durch eine DIECKMANN-Kondensation aufgebaut, die anschließende saure Aufarbeitung führte zur Öffnung des Furanrests mit anschließender Aldol-Reaktion, welche das Spirozentrum bildete. Durch eine MOM-Schutzgruppe am Alkohol konnte die Retro-Aldol-Reaktion unterdrückt werden. Das geschützte Isooxaspirodion konnte so mit 12% Ausbeute über 9 Stufen synthetisiert werden. Mittels chiraler HPLC konnten die Enantiomere des (E) 4-(Furan-2-yl)-but-3-en-2-ol getrennt und ebenfalls zum Isooxaspirodion umgesetzt werden. Der Aufbau des Spirozentrums zeigte dabei eine Stereoselektivität von >3:1 bis >4:1 für jeweils ein Diastereomer gegenüber den drei anderen, möglichen Stereoisomeren. Die Isomerisierung des α,β-ungesättigten Ketons zum Oxaspirodion wurde über eine TSUJI-TROST-Reaktion, eine Epoxidierung des Enons mit anschließender WHARTON-Olefinierung, eine PUMMERER-Umlagerung sowie über eine DAVIS-Hydroxylierung probiert. Diese führten jedoch nicht zum gewünschten Produkt.» weiterlesen» einklappen

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DDC Sachgruppe:
Chemie