Inhaltszusammenfassung

KSRP „KH-type splicing regulatory protein“ ist ein Nukleinsäure-bindendes multifunktionelles Protein, dass vor allem die Stabilität von diversen immunrelevanten mRNAs reguliert. Da KSRP in Immunzellen des angeborenen sowie adaptiven Immunsystem exprimiert wird, sollte dessen Beteiligung an den Immunzellfunktionen und der Entwicklung von chronisch-inflammatorischen Erkrankungen im Gesamtorganismus charakterisiert werden. Die Immunzell-Charakterisierung bzw. -Phänotypisierung erfolgte mit unte...KSRP „KH-type splicing regulatory protein“ ist ein Nukleinsäure-bindendes multifunktionelles Protein, dass vor allem die Stabilität von diversen immunrelevanten mRNAs reguliert. Da KSRP in Immunzellen des angeborenen sowie adaptiven Immunsystem exprimiert wird, sollte dessen Beteiligung an den Immunzellfunktionen und der Entwicklung von chronisch-inflammatorischen Erkrankungen im Gesamtorganismus charakterisiert werden. Die Immunzell-Charakterisierung bzw. -Phänotypisierung erfolgte mit unterschiedlichen Immunzellpopulationen aus Mäusen mit inaktivierten KSRP-Gen mittels FACS-Analysen. Hierbei konnte gezeigt werden, dass die Immunzellfrequenz von myeloiden CD11b+ Granulozyten vor allem in dem periphereren Blut von KSRP-defizienten Mäusen gegenüber den Kontroll-Tieren deutlich verringert vorlag. Weiterhin zeigten polyklonal stimulierte KSRP-defiziente CD4+ T-Zellen eine erhöhte CD25-Expression sowie eine verstärkte Proliferation im Vergleich zu WT T-Zellen. Des Weiteren wurde im Zellüberstand von polyklonal stimulierten CD4+ T-Zellen signifikant erhöhte Level an IL-9, IL-10 und IL-13 nachgewiesen, während polyklonal stimulierte KSRP-defiziente CD8+ T-Zellen deutlich geringere Level an IFN-g im Überstand im Vergleich zu Kontroll-Zellen zeigten. Es muss allerdings noch geklärt werden, ob die veränderte Expression der Zytokine auf einen direkten oder indirekten Einfluss von KSRP zurückzuführen sind. Um die Relevanz von KSRP für immunologische Erkrankungen zu untersuchen, wurde die Kollagen-Antikörper-induzierte Arthritis (CAIA) als etabliertes Mausmodell für chronisch-inflammatorische Erkrankungen gewählt. In CAIA sind überwiegend Neutrophile und Makrophagen als Effektorzellen an der Pathogenese beteiligt. In dem autoimmunen Mausmodell entwickelten KSRP-defiziente Mäuse im Vergleich zu den WT Mäusen eine deutlich geringere Krankheitssymptomatik. Detaillierte Untersuchungen im CAIA-Modell zeigten eine geringere Infiltration der Pfoten durch Immunzellen einhergehend mit einer verringerten Inflammation in den Pfoten von KSRP-defizienten Mäusen im Vergleich zu WT Mäusen. Restimulierte T-Zellen aus CAIA-behandelten Mäusen zeigten im Überstand von KSRP-defizienten T-Zellen deutlich erhöhte Mengen an anti-inflammatorischen IL-10 gegenüber WT Zellen. In Gegensatz zum TH1-polarisierenden Inflammationsmodell wurde Asthma bronchiale als TH2-dominierendes Allergiemodell gewählt, um die bereits beobachteten Unterschiede der Immunzellfunktion zwischen den Genotypen zu untermauern. In diesem Sinne wurden in OVA-behandelten KSRP-defizienten Mäusen funktionelle Einschränkungen der Lunge, durch einen erhöhten Atemwegswiderstand im Vergleich zu WT Mäusen beobachtet. Mit patho-histologischen Schnitten der Lunge wurde zusätzlich eine stärkere Entzündung, durch eine gesteigerte Zellinfiltration, sowie einer Akkumulation von neutrophilen Granulozyten und mukusproduzierenden Becherzellen in KSRP KO Mäusen im Vergleich zu WT Mäusen nachgewiesen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass KSRP-defiziente Mäuse wahrscheinlich aufgrund ihres TH2-Phyänotyps im Asthmamodell eine stärkere Entzündung hervorrufen, gleichzeitig jedoch in dem CAIA Modell geschützter gegen TH1-vermittelte Entzündungen zu sein scheinen. Somit scheint KSRP im Umkehrschluss für die Inhibierung der TH2-Antwort verantwortlich zu sein.» weiterlesen» einklappen

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DDC Sachgruppe:
Biowissenschaften, Biologie