Inhaltszusammenfassung

Aufgrund starker Transkription des Ionenkanals TRPM5 in Drüsen des thyreotropen Regelkreises wurde in der vorliegenden Arbeit die physiologische Relevanz von TRPM5 in den entsprechenden Organen untersucht. Serumanalysen von Trpm5-/- Mäusen wiesen reduzierte fT4- sowie reduzierte TSH-Spiegel im Vergleich zu Wildtypmäusen desselben genetischen Hintergrunds auf, und zeigten somit Symptome einer zentralen Hypothyreose. Da in follikulären Schilddrüsenzelllinien im Rahmen der vorliegenden Arbeit ke...Aufgrund starker Transkription des Ionenkanals TRPM5 in Drüsen des thyreotropen Regelkreises wurde in der vorliegenden Arbeit die physiologische Relevanz von TRPM5 in den entsprechenden Organen untersucht. Serumanalysen von Trpm5-/- Mäusen wiesen reduzierte fT4- sowie reduzierte TSH-Spiegel im Vergleich zu Wildtypmäusen desselben genetischen Hintergrunds auf, und zeigten somit Symptome einer zentralen Hypothyreose. Da in follikulären Schilddrüsenzelllinien im Rahmen der vorliegenden Arbeit keine endogene Expression des Ionenkanals nachgewiesen werden konnte, deutete dies auf eine den follikulären Schilddrüsenzellen übergeordnete Rolle von TRPM5 in der Hypophyse hin und einer zusätzlichen Bedeutung des Ionenkanals in parafollikulären Zellen. Zelllinien beider Gewebetypen zeigten eine endogene Expression für TRPM5 und unterstützten daher diese Annahme. Mutationsanalysen des TRPM5-Gens bei ausgewählten Patienten mit reduziertem fT4- und reduziertem TSH-Serumspiegel wiesen keine offensichtlichen funktionsverändernden Mutationen in TRPM5 auf, sodass keine eindeutige Assoziation zwischen Polymorphismen/Mutationen des Gens und einem präthyreotischen Phänotyp beschrieben werden konnte. Überexpression des Ionenkanals in der murinen Hypophysenzelllinie Tαt1 führte nach TRH-Stimulation zu einer verfrühten Expressionssteigerung des Tshb-Gens sowie einer tendenziellen Steigerung der TSH-Sekretion. Somit scheint eine Beteiligung des Ionenkanals an der TSH Sekretionsregulation wahrscheinlich. Über eine Depolarisation, zu der die Aktivierung von TRPM5 beitragen könnte, werden in den Hypophysenzellen VDCCs geöffnet, die parallel zur aktivierten PKC die Transkription und Sekretion des TSH-Hormons triggern. Bei den Untersuchungen zur physiologischen Relevanz von TRPM5 in parafollikulären Schilddrüsenzellen zeigten zwei von drei medulläre Schilddrüsenkarzinom-Entitäten eine starke Korrelation der Expression von CALCA und TRPM5, was eine Rolle des Ionenkanals bei der Calcitoninsekretion suggeriert. Zum Testen dieser Funktion des Kanals wurde TRPM5 in der humanen parafollikulären Schilddrüsenzelllinie TT, die den Ionenkanal endogen bereits stark exprimiert, stabil überexprimiert und anschließend hinsichtlich der Calcitoninsekretion untersucht. Zu bestimmten Zeitpunkten konnte eine erhöhte Calcitoninsekretion in TRPM5-überexprimierenden Zellen beobachtet werden, was die Hypothese zur physiologischen Relevanz von TRPM5 in diesem Zelltyp stützt. Auch in diesem Zelltyp ist ein Beitrag von TRPM5 zur Zelldepolarisation denkbar, welcher einen der Hypophyse sehr ähnlichen Signalweg benützt und die Hormonsekretion feinreguliert. Aufgrund der vorliegenden Daten kann diskutiert werden, ob TRPM5 eine generalisierte Rolle in der Öffnung von VDCCs in hormonsezernierenden Geweben spielt und damit einen generellen Feinregulator der Hormonsekretion durch Depolarisation darstellt.» weiterlesen» einklappen

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Klassifikation

DDC Sachgruppe:
Biowissenschaften, Biologie