Inhaltszusammenfassung

Die Makroautophagie ist ein konservierter, hoch-dynamischer Prozess, durch den Proteine und Organellen in Autophagosomen, eine vesikuläre Doppelmembran, eingeschlossen und kontrolliert zum Lysosom transportiert und dort abgebaut werden. Ein wichtiger Bestandteil der Autophagie ist die Dynamik von Membranen und Lipiden, welche für den Aufbau der Autophagosomen benötigt werden. Aufgrund dessen ist der Abbauweg der Autophagie stark mit dem intrazellulären Vesikeltransports verbunden. Mitverant...Die Makroautophagie ist ein konservierter, hoch-dynamischer Prozess, durch den Proteine und Organellen in Autophagosomen, eine vesikuläre Doppelmembran, eingeschlossen und kontrolliert zum Lysosom transportiert und dort abgebaut werden. Ein wichtiger Bestandteil der Autophagie ist die Dynamik von Membranen und Lipiden, welche für den Aufbau der Autophagosomen benötigt werden. Aufgrund dessen ist der Abbauweg der Autophagie stark mit dem intrazellulären Vesikeltransports verbunden. Mitverantwortlich für einen reibungslosen Ablauf des zellulären Vesikeltransport sind Proteine der RAB GTPasen und deren Regulatoren, die RAB GAPs und RAB GEFs. Bisher wurden schon viele RAB Proteine und auch GAPs und GEFs mit dem autophagosomalen Abbau assoziiert und gezeigt, dass diese Proteine die Autophagie sowohl indirekt als auch direkt beeinflussen können. In dieser Arbeit wurde erstmalig gezeigt, dass die RAB3GAPs, RAB18 und TBC1D20, positive Modulatoren der Autophagie sind und damit auch die zelluläre Proteostase beeinflussen. So führt ein knockdown der Proteine zu einer verringerten Autophagie in der Zelle wohingegen die Überexpression der Proteine zu einer Erhöhung der autophagosomalen Aktivität führt. Die Funktion der Proteine für die autophagosomale Biogenese und die Assoziation der Proteine mit Lipidtröpfchen in der Zelle, könnte darauf hindeuten, dass sie den Lipidtransfer und die Fettsäure Bereitstellung über das ER für die Membranbiogenese regulieren. Somit führt eine Störung der Proteinfunktion zu einer veränderten Biogenese von Membranen. Das Warburg Mikro Syndrom (WARBM) ist eine autosomal rezessiv vererbbare Erkrankung die durch schwerwiegende Augenfehlbildung, mentale Störungen und Gehirnfehlbildungen charakterisiert ist. Mutationen in wichtigen Proteinen des Vesikeltransportes, RAB3GAP1, RAB3GAP2, RAB18 und TBC1D20 führen zu einem Funktionsverlust dieser Proteine und lösen das Syndrom aus. Ein zellulärer Mechanismus, welcher diesen schwerwiegenden Phänotyp erklären würde, wurde bisher noch nicht gefunden. Eine Störung des autophagosomalen Abbaus könnte ein möglicher Aspekt dieser Erkrankung sein. Durch die in dieser Arbeit erzielten Ergebnisse wurden die WARBM-assoziierten Proteine erstmals funktionell mit dem Prozess der Autophagie in Verbindung gebracht. Die Funktion der Proteine als positive Modulatoren der Autophagie und ihre Funktion für den zellulären Lipidmetabolismus, deuten darauf hin, dass ihre Rolle für die Bereitstellung von Lipiden für die Membranbiogenese auch den autophagischen Prozess moduliert.» weiterlesen» einklappen

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Klassifikation

DDC Sachgruppe:
Biowissenschaften, Biologie