Inhaltszusammenfassung

Einleitung: Hochgradige Gliome (WHO Grad III und IV) stellen die häufigste und aggressivste Tumorform unter den Hirntumoren dar. Besonders Glioblastome (Grad IV) sind mit einer äu ßerst schlechten Prognose assoziiert und sind kaum therapierbar. Daher ist die Erforschung von prognose oder therapieassoziierten Marker unabdingbar. Inhibitor of apoptosis proteins (IAPS) sind in der Regulation der Apoptose beteiligt und in Tumoren häufig überexprimiert. Die wohl wichtigsten IAP Vertreter Surv...Einleitung: Hochgradige Gliome (WHO Grad III und IV) stellen die häufigste und aggressivste Tumorform unter den Hirntumoren dar. Besonders Glioblastome (Grad IV) sind mit einer äu ßerst schlechten Prognose assoziiert und sind kaum therapierbar. Daher ist die Erforschung von prognose oder therapieassoziierten Marker unabdingbar. Inhibitor of apoptosis proteins (IAPS) sind in der Regulation der Apoptose beteiligt und in Tumoren häufig überexprimiert. Die wohl wichtigsten IAP Vertreter Survivin und X linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP) sind mitverantwortlich für die maligne Transformation von Zellen, die Tumorprogression und die Resistenzbildung gegenüber zytostatikainduzierter Apoptose. Die Inhibierung dieser IAPs kann durch das pro apoptotische Tumorsuppressorprotein XIAP associated factor 1 (XAF1) er folgen, welches seinerseits häufig in verschiedenen Tumorentitäten herunterreguliert ist. Methoden: Zur Analyse des zellulären Überlebens wurden Koloniebildungstests und Zellviabi litätstests in Abhängigkeit von ektopischer Survivin Expression durchgeführt. In diesem hier etablierten Zellmodell wurden außerdem die Induktion von Apoptose/ Nekrose, Seneszenz, DNA Schäden und der DNA Reparaturkapazität in Abhängigkeit von der subzellulären Survivin Lokalisation bestimmt. Die epigenetische Regulation von survivin und XAF1 wurde mittels me thylierungsspezifischer PCR und high resolution melt Analyse untersucht. Um den Einfluss bei der epigenetischen Faktoren auf das Überleben von Gliompatienten zu ermitteln, wurden Ka plan Meier Überlebenszeitanalysen durchgeführt. Ergebnisse: Zytoplasmatisch lokalisiertes Survivin vermittelte in den hier durchgeführten Ex perimenten eine Resistenz gegenüber dem alkylierenden Zytostatikum Temozolomid (TMZ). Nach der Überexpression von Survivin konnte ein stark verbessertes Überleben und eine Re duktion des Anteils seneszenter Zellen beobachtet werden. Beides konnte auf eine signifikant reduzierte Zahl an DNA Doppelstrangbrüchen und eine erhöhte DNA Reparaturkapazität zu rückgeführt werden. Dagegen blieb dieser protektive Effekt in Zellen, in denen Survivin im Kern lokalisiert war, aus. Zur Evaluation von survivin und XAF1 als potentielle Biomarker in hochgradigen Gliomen wurde die epigenetische Stilllegung beider Promotorregionen unter sucht. Während für survivin keine epigenetische Regulation beobachtet werden konnte, wurde für XAF1 eine eindeutige, inverse Korrelation zwischen der Promotormethylierung und der XAF1 mRNA und Protein Expression festgestellt. Ein methylierter XAF1 Promotor war po sitiv mit dem Überleben von Gliompatienten (Grad III) assoziiert und trat in dieser Tumoren tität strikt in Zusammenhang mit einer Mutation im IDH1 Gen auf, welche ein gut etablierter Biomarker für hochgradige Glioma darstellt. Diskussion: In der vorliegenden Arbeit konnte eine neuartige Rolle von Survivin bei der Repa ratur von TMZ induzierten Doppelstrangbrüchen über die Homologen Rekombination be schrieben werden. Dies war stark abhängig von der Lokalisation des Proteins. Die Information über die Expression und Lokalisation von Survivin in Gliomen könnte daher einen vielverspre chenden molekularen Marker darstellen. Die prognostische Bedeutung der Methylierung des XAF1 Promotors wurde für Grad III Gliome nachgewiesen und könnte aufgrund seiner strikten Assoziierung mit Mutationen im IDH1 Gen zur Unterstützung der Prognose und der Vorher sage des Therapieansprechens herangezogen werden.» weiterlesen» einklappen

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Klassifikation

DDC Sachgruppe:
Biowissenschaften, Biologie