Kurzfassung

Die Leber scheint unter normalen Umständen ein Organ der immunologischen Toleranz zu sein. Das Projekt beschäftigt sich mit dem Mechanismus dieser Toleranzentstehung, und andererseits mit den Faktoren, die bei autoimmunen Lebererkrankungen dazu führen können, dass Toleranz durchbrochen wird. Die Methodik ist die Generierung und Charakterisierung unterschiedlicher transgener Mausmodelle, die 3 verschiedene Ansätze verfolgt: Expression eines stark immunogenen Auto-und Fremdantigens in der...Die Leber scheint unter normalen Umständen ein Organ der immunologischen Toleranz zu sein. Das Projekt beschäftigt sich mit dem Mechanismus dieser Toleranzentstehung, und andererseits mit den Faktoren, die bei autoimmunen Lebererkrankungen dazu führen können, dass Toleranz durchbrochen wird. Die Methodik ist die Generierung und Charakterisierung unterschiedlicher transgener Mausmodelle, die 3 verschiedene Ansätze verfolgt: Expression eines stark immunogenen Auto-und Fremdantigens in der Leber. Aberrante Expression von MHC-Klasse II Molekülen auf Hepatozyten, so dass Hepatozyten mit CD4 T-Zellen interagieren können.Expression von immunmodulierenden Zytokinen in der Leber. Alle Ansätze benutzen primär Leberzell-spezifische Promotoren, im letzten Ansatz auch Adenoviralen Transfer. Transgene Linien wurden bisher für basisches Protein des Myelins (MBP), für den Klasse II Transaktivator (CIITA), und für die Zytokine TGF-beta und Interleukin 18 generiert. Es konnte jetzt gezeigt werden, dass Hepatozyten, die aberrant MHC exprimieren, sehr effektiv auch primäre CD4-Zellen stimulieren können, dass diese Stimulation aber wiederum sehr tolerogen ist mit einem reinen TH2-Profil. (Herkel et al. Hepatology 2003) Laufende Untersuchungen zeigen, dass Hepatozyten als Antigen-präsentierende Zellen auch TH1-Zellen herunterregulieren. In Zukunft sollen diese Linien mit den Antigen- und Zytokin-überexprimierenden Linien gekreuzt und dann analysiert werden. Zur Zeit wird überprüft, inwiefern hepatische Expression von MBP in vivo Toleranz induziert, und was der hierfür verantwortliche Mechanismus ist. » weiterlesen» einklappen