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A Phase IA/II, two-arm, multi-center, open-label, dose-escalation study of LBH589 administered orally via different dosing schedules in adult patients with advanced haematological malignancies.

Laufzeit: 01.01.2006 - 31.12.2008

Kurzfassung


Die Inhibition von Histondeacetylasen (HDACs) stellt eine neue Herangehensweise in der Behandlung von Krebs dar. Die Histone sind das Kerngerüst der Nukleosomen und die Acetylierung bzw. Deacetylierung dieser Histone spielt in der Regulation der Genexpression eine Rolle. Deacetylierte und somit positiv geladene Histone interagieren stark mit dem negativ geladenen Phosphatrückgrat der DNS und inhibieren die Transkription, wahrscheinlich weil dadurch der Zugang von Transkriptionsfaktoren und...Die Inhibition von Histondeacetylasen (HDACs) stellt eine neue Herangehensweise in der Behandlung von Krebs dar. Die Histone sind das Kerngerüst der Nukleosomen und die Acetylierung bzw. Deacetylierung dieser Histone spielt in der Regulation der Genexpression eine Rolle. Deacetylierte und somit positiv geladene Histone interagieren stark mit dem negativ geladenen Phosphatrückgrat der DNS und inhibieren die Transkription, wahrscheinlich weil dadurch der Zugang von Transkriptionsfaktoren und der RNS-Polymerase zur DNS begrenzt wird. Durch Acetylierung wird die positive Ladung der Histone neutralisiert, so dass es generell zu einer etwas offeneren DNS-Konformation und somit einer verstärkten Genexpression kommt. Die entgegengesetzte Aktivität zweier Enzymgruppen, nämlich der Histonacetyltransferasen (HATs) einerseits und der HDACs andererseits, kontrollieren das Gleichgewicht zwischen Acetylierung und Deacetylierung. In gesunden Zellen führt dieses kontrollierte Gleichgewicht zu einem Zelltyp-spezifischen Genexpressionsmuster. Eine Störung dieses Gleichgewichts hat auch eine Störung des Genexpression zur Folge.
LBH589 ist eine neue chemische Entität und ein potenter HDAC Inhibitor, der zur strukturell neuen Substanzklasse der Zimt-Hydroxam-Säuren zählt. LBH589 ist als orale Kapsel (LBH589B) und als Lösung für intravenöse (IV) Injektionen (LBH589A) entwickelt worden. Beide Darreichungsformen werden momentan in laufenden Phase I-Studien in fortgeschrittenen soliden Tumoren untersucht.
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