Kurzfassung

Die meisten der in der Tumortherapie verwendeten Zytostatika wirken durch Schädigung der DNA von Tumorzellen, wodurch Zelltod ausgelöst wird. Die durch Zytostatika induzierten DNA-Schäden können durch DNA-Reparatursysteme beseitigt werden. DNA-Reparatur wirkt somit der zytotoxischen Wirkung vieler Tumortherapeutika entgegen; sie stellt einen wichtigen Zytostatika-Resistenzfaktor dar. Neben DNA-Reparaturenzymen haben Proteine, die die Zellteilung regulieren, Einfluss auf die...Die meisten der in der Tumortherapie verwendeten Zytostatika wirken durch Schädigung der DNA von Tumorzellen, wodurch Zelltod ausgelöst wird. Die durch Zytostatika induzierten DNA-Schäden können durch DNA-Reparatursysteme beseitigt werden. DNA-Reparatur wirkt somit der zytotoxischen Wirkung vieler Tumortherapeutika entgegen; sie stellt einen wichtigen Zytostatika-Resistenzfaktor dar. Neben DNA-Reparaturenzymen haben Proteine, die die Zellteilung regulieren, Einfluss auf die Zytostatika-Sensitivität von Tumorzellen. Zwei dieser regulatorisch wirkenden Proteine sind p53 und c-Fos. Diese wirken als Transkriptionsfaktoren, u.a. auch für DNA-Reparaturgene. Ausgehend von der Beobachtung, dass in p53 und c-Fos defizienten Zellen die Reparatur von bestimmten DNA Schäden nicht erfolgt, haben wir DNA-Reparaturgene hinsichtlich ihrer Regulierbarkeit durch p53 und c-Fos untersucht und festgestellt, dass die Menge der in der DNA-Reparatur involvierten Proteine Fen1 sowie Trex1 und Trex2 vom p53 und c-Fos Status abhängig sind. Bei den genannten Proteinen handelt es sich um Enzyme, die DNA abbauen können (Exonukleasen). Fen1 ist als Exonuklease bei der Basenexzision bestimmter DNA-Schäden beteiligt. Zusätzlich haben wir eine Funktion von Fen1 bei der Überwindung der Hemmung der DNA-Replikation nach DNA-Schädigung postuliert. Trex1 und Trex2 sind Homologe des Proteins DNAQ, welches als Co-Faktor bei der DNA-Replikation eine Rolle spielt. Wir vermuten daher, dass auch Trex1 und Trex2 eine wichtige Rolle bei der Überwindung der Hemmung der DNA-Replikation und Zellteilung nach gentoxischen Expositionen spielen. Die geplanten Arbeiten haben zum Ziel, die Rolle von Fen1, Trex1 und Trex2 im Schutzsystem der Zelle gegenüber Mutagenen und Karzinogenen zu untersuchen und deren physiologische Funktion innerhalb der DNA-Reparatur aufklären. Dabei wollen wir die Menge dieser Enzyme in der Zelle durch gentechnische Methoden gezielt modulieren. Es ist auch geplant, die Bedeutung dieser Enzyme für die Resistenz von Tumorzellen gegenüber DNA schädigenden Zytostatika zu untersuchen sowie die Expression dieser Gene in Tumoren zu messen und ausfindig zu machen, ob die in Tumoren gefundenen Mengen mit dem Therapieerfolg in Verbindung stehen.» weiterlesen» einklappen