Kurzfassung

Das RASSF1-Gen lokalisiert auf Chromosom 3p21.3, einer Region, die bei Lungentumoren häufig einen Verlust der Heterozygotie (LOH) aufweist. RASSF1 kodiert für mehrere, durch alternatives Splicing entstehende Genprodukte; erste Untersuchungen legen jedoch nur für das Genprodukt RASSF1A eine Aktivität als Tumorsuppressor nahe. In Lungentumoren und einer Vielzahl anderer Tumoren findet sich ein Expressionsverlust von RASSF1A, der durch eine Promotormethylierung hervorgerufen wird. Bislang liegen...Das RASSF1-Gen lokalisiert auf Chromosom 3p21.3, einer Region, die bei Lungentumoren häufig einen Verlust der Heterozygotie (LOH) aufweist. RASSF1 kodiert für mehrere, durch alternatives Splicing entstehende Genprodukte; erste Untersuchungen legen jedoch nur für das Genprodukt RASSF1A eine Aktivität als Tumorsuppressor nahe. In Lungentumoren und einer Vielzahl anderer Tumoren findet sich ein Expressionsverlust von RASSF1A, der durch eine Promotormethylierung hervorgerufen wird. Bislang liegen nur wenige und teilweise widersprüchliche Untersuchungen zur molekularen Aktivität von RASSF1A vor.
Wir haben mit Hilfe eines Tetrazyklin-regulierbaren Systems die cDNA von humanem RASSF1A in mehreren RASSF1A-negativen Lungenkarzinomzelllinien induzierbar exprimiert. In diesem Modell konnten wir nachweisen, dass RASSF1A in die pRb-abhängige Regulation der Zellzyklusprogression am Übergang von der G1- in die S-Phase eingreift. Dieser RASSF1A-induzierte Zellzyklusarrest erfolgt wahrscheinlich über eine p53-unabhängige Stabilisierung des CDK-Inhibitors p21CIP1 und ist sowohl in vitro, als auch in einem von uns etablierten murinen Xenotransplantatmodell in vivo nachvollziehbar. Ziel des beantragten Projektes ist, mit Hilfe dieser experimentellen Systeme (1) den molekularen Mechanismus der p53-unabhängigen Stabilisierung von p21CIP1 durch RASSF1A aufzuklären, und (2) den Einfluss einer Reexpression von RASSF1A auf das Wachstums- und Metastasierungsverhalten von Lungentumoren zu untersuchen. Die hierbei gewonnenen Erkenntnisse sollen die molekularen Grundlagen für den Selektionsdruck zur Inaktivierung von RASSF1A im Rahmen der Karzinogenese und Tumorprogression erarbeiten. Ferner dienen sie der Validierung von RASSF1A als Ansatzpunkt zielgerichteter Therapien bei Lungentumoren.

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