Kurzfassung

Das RASSF1-Gen ist lokalisiert auf Chromosom 3p21.3, einer Region, die bei einer Vielzahl von Tumoren einen Verlust der Heterozygotie (LOH) aufweist. RASSF1 kodiert für mehrere, durch alternatives Splicing entstehende Genprodukte; Untersuchungen legen jedoch nur für das Genprodukt RASSF1A eine Aktivität als Tumorsuppressor nahe. In Brusttumoren und einer Vielzahl anderer Tumoren findet sich ein Expressionsverlust von RASSF1A, der durch Methylierung des Promoters, aber auch in vielen Fällen...Das RASSF1-Gen ist lokalisiert auf Chromosom 3p21.3, einer Region, die bei einer Vielzahl von Tumoren einen Verlust der Heterozygotie (LOH) aufweist. RASSF1 kodiert für mehrere, durch alternatives Splicing entstehende Genprodukte; Untersuchungen legen jedoch nur für das Genprodukt RASSF1A eine Aktivität als Tumorsuppressor nahe. In Brusttumoren und einer Vielzahl anderer Tumoren findet sich ein Expressionsverlust von RASSF1A, der durch Methylierung des Promoters, aber auch in vielen Fällen durch Methylierung in den kodierenden Sequenzen des RASSF1 Gens hervorgerufen wird. Bislang liegen keine Untersuchungen zur molekularen Aktivität von RASSF1A in Mammakarzinomen vor. Die Antragsteller haben die humane RASSF1A-cDNA in mehreren Estrogenrezeptor  und Progesteronrezeptor (ER-/PR-) negativen, RASSF1A-negativen und einer Estrogenrezeptor  und Progesteronrezeptor (ER+/PR+) positiven RASSF1A-negativen Mammakarzinomzelllinien exprimiert. Den mit Abstand deutlichsten Einfluß auf Proliferation und Morphologie hatte die Expression von RASSF1A in der ER+/PR+, Estrogen-sensitiv wachsenden Mammakarzinomzelllinie MCF7. Mittels Western Blot Analysen, als auch durch immuno-histochemische Färbungen konnte in MCF7 Zellen eine RASSF1A induzierte Abnahme des Estrogenrezeptors (ER und eine Abnahme des Progesteronrezeptors (PR) beobachtet werden. Diese beiden Hormonrezeptoren sind bei der Entstehung, Progression, Metastasierung und Therapieresistenz von Brusttumoren von zentraler Bedeutung. Eine regulatorische Funktion von RASSF1A auf den ER als auch auf den PR wäre somit, ein möglicher, essentieller tumorsuppressiver Mechanismus in Estrogen-sensitiven Brustzellen. Ziele des beantragten Projektes sind, die molekularen Grundlagen zum Verständnis von RASSF1A als potentiellem Tumorsuppressor in Estrogen-sensitiven Mammakarzinomzellen zu erarbeiten, sowie den möglichen Einfluß exogener Faktoren zur Inaktivierung des RASSF1 Gens im Rahmen der Karzinogenese, Tumorprogression und Metastasierung zu analysieren. Ferner dient das Projekt der Validierung von RASSF1A, als prädiktiver Marker in Hinblick auf das Therapieansprechen Estrogen-sensitiver Mammakarzinome.» weiterlesen» einklappen