Kurzfassung

Die genetische Prägung ist ein Phänomen, durch das eines der beiden Allele einer Gruppe von Genen entsprechend seiner elterlichen Herkunft monoallelisch exprimiert wird. Die fehlerhafte Expression von geprägten Genen kann zu Krebs und Entwicklungsstörungen führen und ist wahrscheinlich mitverantwortlich für die erhöhte Fehlbildungsrate, die nach assistierten Reproduktionsverfahren und Klonierung von Säugerembryonen beobachtet wird. Zu den wichtigsten Kennzeichen von geprägten Genen zählen...Die genetische Prägung ist ein Phänomen, durch das eines der beiden Allele einer Gruppe von Genen entsprechend seiner elterlichen Herkunft monoallelisch exprimiert wird. Die fehlerhafte Expression von geprägten Genen kann zu Krebs und Entwicklungsstörungen führen und ist wahrscheinlich mitverantwortlich für die erhöhte Fehlbildungsrate, die nach assistierten Reproduktionsverfahren und Klonierung von Säugerembryonen beobachtet wird. Zu den wichtigsten Kennzeichen von geprägten Genen zählen ihre Anordnung im Genom in Form von größeren geprägten Genclustern und ihr asynchrones Replikationsverhalten
Wir konnten zeigen, dass die geclusterte Anordnung von geprägten Genorthologen im Hühnchen-Genom sehr gut und in den Genomen von Fischen deutlich erkennbar, aber etwas weniger gut erhalten ist. Im Hühnchen-Genom sind die meisten geprägten Genorthologen auf Makrochromosomen lokalisiert, während nur wenige Orthologe auf Mikrochromosomen zu finden sind. Die makrochromosomalen Regionen, die geprägte Genorthologe enthalten, zeigen zudem ein asynchrones Replikationsverhalten. Wir schließen daraus, dass hochkonservierte Genomabschnitte mit geprägten Genorthologen während der Vertebratenevolution bereits lange, bevor diese Gene für die elternspezifischen Genexpression durch Prägungsmechanismen rekrutiert wurden, selektiert wurden. Offensichtlich bieten Makrochromosomen im Vergleich zu Mikrochromosomen eine bessere Chromatinumgebung für die Etablierung der asynchronen Replikation und der geprägten Genexpression später in der Evolution.

Die gegenwärtig vorliegenden Daten, die auf der Analyse von zwei am plazentalen Nährstofftransfer und foetalen Wachstum beteiligten Genen (IGF2, M6P/IGF2R) beruhen, deuten darauf hin, dass die genetische Prägung in der Evolution erstmalig in einem gemeinsamen Vorläufer der lebendgebärenden Säugetiere nach der Abspaltung der eierlegenden Monotremen auftrat. Bis jetzt ist nichts über die Prägung von anderen Genen in Monotremen bekannt. Ziel dieses Projekts ist, die Monotremen-Orthologen von weiteren geprägten menschlichen und Mausgenen zu isolieren und ihren „Imprinting“-Status in einer Monotremen-Spezies, dem Schnabeltier, zu bestimmen. Darüber hinaus wird eine vergleichende Sequenzanalyse und Kartierung von geprägten Domänen in Monotremen und Eutheriern durchgeführt werden, um neue geprägte Gene und neue „Imprinting“-Kontrollelemente zu identifizieren. Schließlich werden wir zwei wichtige epigenetische Eigenschaften, die mit der geprägten Genexpression einhergehen, die allelspezifische Methylierung und die asynchrone Replikation, bei den Monotremen-Orthologen von geprägten Genen untersuchen. Dies wird zeigen, ob differentielle Methylierung und Replikationsunterschiede anzestrale Schlüsselmechanismen zur Chromatinmodifikation sind, die in der Evolution der Säugetiere für Imprinting rekrutiert wurden. Die alternative Möglichkeit ist, dass diese Mechanismen zusammen mit oder als Konsequenz von Imprinting evolviert sind, um die Etablierung und Beibehaltung differentieller Genaktivität zu erleichtern.
Unsere Untersuchungen werden zu einem besseren Verständnis der molekularen Evolution, Funktion und phylogenetischen Verteilung von geprägten Genen beitragen. » weiterlesen» einklappen